Een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, onderzoek met parallelle armen naar de werkzaamheid en veiligheid van subcutane toediening van CSL312 (garadacimab) bij de profylactische behandeling van hereditair angio-oedeem

Ondanks de toegenome aandacht voor HAE-patiënten door de medische gemeenschap
en belanghebbenden, is de last van deze ziekte zeer hoog en wordt de kwaliteit
van leven nog steeds negatief beïnvloed. Erfelijk angio-oedeem heeft een
negatieve invloed op het dagelijkse leven, de psychosociale gezondheid en de
productiviteit van een patiënt, zowel tijdens aanvallen als tijdens perioden
van remissie.

De beschikbaarheid van profylactische therapieën die de frequentie en/of ernst
van aanvallen verminderen, is verbeterd. Maar er zijn beperkingen aan de
behandelingsmogelijkheden, zoals een ongunstig bijwerkingenprofiel (d.w.z.
verzwakte androgenen), een gebrek aan effect (d.w.z. anti-fibrinolytica), of de
toedieningsfrequentie (intraveneus [IV] of subcutaan [SC] C1-INH). Bovendien
zijn er momenteel geen therapieën ontwikkeld speciaal voor behandeling of
preventie van HAE-aanvallen als gevolg van nC1-INH HAE. Er blijft een medische
behoefte bestaan **aan effectieve en veilige therapieën die de ziektelast
voorkomen en verminderen, de kwaliteit van leven verbeteren en een handig
doseringsschema bieden voor patiënten met HAE.

CSL312 heeft mogelijk het potentieel om de huidige onvervulde behoeften aan te
pakken als een mAb met een nieuw werkingsmechanisme dat gericht is op FXIIa,
dat verhoogd is in het serum tijdens acute HAE-aanvallen in vergelijking met
normale niveaus die worden waargenomen tijdens tijden van remissie [Cugno et
al. 1996]. CSL312 richt zich op FXIIa om de kallikreïne-kinine-route te remmen,
waardoor overmatige productie van BK, de mediator van zwelling bij
HAE-aanvallen, wordt geremd. Bovendien kan de SC-wijze van toediening van
CSL312 een verbeterd patiëntgemak bieden in vergelijking met andere producten
die zijn geregistreerd voor het voorkomen van HAE-aanvallen.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is het evalueren van de werkzaamheid
van SC toediening van CSL312 als profylaxe ter preventie van HAE-aanvallen bij
proefpersonen met HAE.

De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
1. Karakteriseren van de klinische werkzaamheid van SC CSL312 bij de
profylactisch behandeling van HAE.
2. Evalueren van de veiligheid van SC CSL312 bij de profylactische behandeling
van HAE.

Dit is een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase
3-onderzoek met parallelle armen naar de werkzaamheid en veiligheid van CSL312
(ook bekend als garadacimab) wanneer dit subcutaan (SC) wordt toegediend voor
profylaxe ter preventie van HAE-aanvallen bij adolescente (12 t/m 17 jaar) en
volwassen proefpersonen met C1-esterase-remmer (C1-INH) HAE. Dit onderzoek zal
wereldwijd worden uitgevoerd.
Na geïnformeerde toestemming zullen proefpersonen een screeningperiode van
maximaal 1 maand doorlopen om geschiktheid voor inschrijving in het onderzoek
te bepalen. Gescreende proefpersonen die aan elk van de inclusie- en aan geen
van de exclusiecriteria voldoen, zullen deelnemen aan een inloopperiode om de
vereiste HAE-aanvalsfrequentie bij baseline van * 1 aanval per maand te
bevestigen. Proefpersonen moeten ten minste 1 maand van de inloopperiode
voltooien. Daarnaast moeten proefpersonen tijdens de inloopperiode ten minste 2
HAE-aanvallen hebben gehad om voor deelname aan de behandelingsperiode in
aanmerking te komen. Proefpersonen die tijdens de vereiste eerste maand van de
inloopperiode ten minste 2 aanvallen doormaken, mogen aan de
behandelingsperiode deelnemen als zij ook voldoen aan alle andere criteria die
zijn vermeld in paragraaf 4.1.3. van het protocol.

Proefpersonen die niet binnen 30 dagen aan de screeningcriteria voor deelname
aan de inloopperiode voldoen, kunnen opnieuw worden gescreend als de
opdrachtgever dit bevestigd. Proefpersonen die niet aan de minimale
HAE-aanvalsfrequentie tijdens de inloopperiode en/of alle andere criteria voor
deelname aan de behandelingsperiode voldoen, zullen worden geacht niet door de
inloop te zijn gekomen en zullen niet opnieuw mogen worden gescreend.
Geschikte proefpersonen zullen in een verhouding van 3:2 worden gerandomiseerd
naar de actieve arm (SC CSL312) of de placeboarm. Bij randomisatie zal rekening
worden gehouden met leeftijd (* 17 jaar, > 17 jaar) en, voor volwassenen, met
de tijdens de inloopperiode waargenomen aanvalsfrequentie bij baseline (1 tot
<3 aanvallen/maand en * 3 aanvallen/maand).
Na de behandelingsperiode zullen proefpersonen deelnemen aan een 2 maanden
durende opvolgingsperiode (d.w.z. 3 maanden na laatste toediening van het
onderzoeksmiddel) of kunnen zij doorgaan naar een open-label fase 3b-onderzoek
(CSL312_3002).

Proefpersonen worden willekeurig toegewezen, om een >>van de volgende behandelingen te krijgen: Groep 1 CSL312 Groep 2 placebo Proefpersonen die naar de actieve arm zijn gerandomiseerd, zullen SC CSL312 krijgen. Proefpersonen die naar de placeboarm zijn gerandomiseerd, zullen een qua volume overeenkomende placebo SC krijgen toegediend.

De deelname van de proefpersonen aan dit onderzoek duurt ongeveer 7-11 maanden.
In totaal zal de proefpersoon ongeveer 7-9 keer het ziekenhuis bezoeken. Elk
bezoek duurt tussen de 30 minuten en 2 uur.
Deze studie is opgedeeld in 4 periodes; een screeningsbezoek, een
inloopperiode, een behandelperiode en een vervolgperiode. De inloopperiode
duurt tussen de 1 en 2 maanden. De proefpersoon hoeft tijdens de inloopperiode
niet naar het ziekenhuis te komen, maar in plaats daarvan worden inloopbezoeken
telefonisch gedaan (ongeveer 15 minuten per 15 dagen). De behandeling met
CSL312 start na de inloopperiode.
zie pagina 11-15 van het protocol (overzicht tests en procedures) voor meer
informatie.

De volgende tests en procedures zullen plaatsvinden tijdens de
ziekenhuisbezoeken
- er worden vragen gesteld over de medische geschiedenis, demografische
gegevens en vragen over geschiktheid
- Meting van vitale functies / lichamelijk onderzoek (bijv. Bloeddruk,
hartslag, temperatuur en ademhalingsfrequentie), lengte, gewicht
- Er worden bloed- en urinemonsters genomen
- Zwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden
- ECG

Daarnaast wordt de patiënten ook gevraagd om een eDiary bij te houden en
vragenlijsten in te vullen.

Mogelijke bijwerkingen die al bekend zijn, worden beschreven in de
Investigator's Brochure en in paragraaf 6 van het geïnformeerde
toestemmingsformulier.