Patiënt-gerapporteerde uitkomst van auto-immuun encefalitis

De eerste notie van een soort auto-immune encefalitis dateert van de vorige
eeuw, toen de "paraneoplastische neurologische syndromen" werden ontdekt.
Aangenomen wordt dat deze aandoeningen het gevolg zijn van een cytotoxische,
door T-cellen gemedieerde ontstekingsreactie op intracellulaire antigenen die
vrijkomen bij de apoptose van tumorcellen. De geactiveerde immuuncellen
veroorzaken neuronale sterfte, resulterend in gliosis en uiteindelijk
(mesiotemporale) sclerose. Deze aandoeningen reageren slechts beperkt op
(immuun)therapie. De gevolgen op lange termijn zijn vaak aanzienlijk en
blijvend.

In het eerste decennium van deze eeuw werd een tweede groep van neurologische
auto-immuun syndromen ontdekt. Deze syndromen zijn B-cel gemedieerd. In
tegenstelling tot de klassieke paraneoplastische of "onconeurale" antilichamen
houdt deze groep antilichamen niet altijd verband met maligniteiten. De
B-cellen kunnen ook geactiveerd worden door een virus, bijvoorbeeld na een
Herpes Simplex encefalitis, of het kan idiopathisch zijn. De geactiveerde
B-cellen produceren antilichamen gericht tegen neuronale oppervlakteantigenen.
Dit kunnen componenten zijn van presynaptische ionenkanalen, die betrokken zijn
bij het vrijkomen van neurotransmitters, of postsynaptische receptoren voor
neurotransmitters. De antilichamen in deze groep van neurologische aandoeningen
worden verondersteld rechtstreeks pathogeen te zijn. Zij kunnen als antagonist
van de neurotransmitter werken, blokkering en internalisatie van receptoren
veroorzaken, of als signaaleiwit voor natuurlijke killercellen fungeren, met
neuronale dood tot gevolg.
Veel voorkomende klinische symptomen zijn cognitieve en gedragsstoornissen,
toevallen, bewegingsstoornissen, ataxie en autonome ontregeling. De incidentie
van deze nieuwe categorie neurologische aandoeningen neemt snel toe naarmate de
kennis over de aandoeningen toeneemt en de erkenning ervan toeneemt. De
aandoeningen zijn potentieel beter te behandelen met immunotherapie, gericht op
onderdrukking van de ontstekingsreactie en depletie van antilichamen. Niettemin
lijden veel patiënten aan aanhoudende neurocognitieve stoornissen,
psychiatrische symptomen en epilepsie. Dit is tot nu toe niet uitvoerig
bestudeerd.

In de literatuur over de prognose van auto-immuun encefalitis wordt het
resultaat meestal uitgedrukt in een score op de modified Ranking Scale (MRS).
De mRS is ontwikkeld voor acute neurovasculaire aandoeningen en houdt geen
rekening met de veel voorkomende neurologische stoornissen van onze beoogde
populatie.

1. Het meten van de klinische uitkomst van patiënten met een auto-immune
encefalitis over de tijd.
2. Het evalueren van bestaande PROMS, ontwikkeld voor andere (neurologische)
aandoeningen, voor patiënten met een auto-immuun encefalitis.
3. Het ontwikkelen en valideren van ziektespecifieke patiëntgerapporteerde
uitkomstmaten, met discriminerende waarde in zowel de acute als de chronische
fase van een auto-immuun encefalitis.

Het centrum voor neuro-inflammatoire aandoeningen van het Erasmus MC is een
door de NFU erkend expertisecentrum. De onderzoekslijn naar auto-immuun
encefalitis, voert voornamelijk translationeel onderzoek uit. De PROMISE studie
is een deels cross-sectionele, deels prospectieve exploratieve observationele
cohort studie, uitgevoerd in een landelijk klinisch cohort van patiënten met
een auto-immuun of paraneoplastische encefalitis.

We zullen beginnen met een literatuurstudie naar eerder toegepaste
uitkomstmaten in de encefalitis literatuur. We zullen ons zowel richten op
auto-immune encefalitis als op infectieuze encefalitis. De eerder toegepaste
uitkomstmaten zullen worden onderverdeeld in categorieën, d.w.z. (1) objectieve
somatische uitkomsten, (2) objectieve cognitieve uitkomsten, (3) subjectieve
(bijv. door patiënt en verzorger gerapporteerde) uitkomstmaten, (4)
diagnostische metingen (bijv. lab, beeldvorming en elektrofysiologische
metingen) en (5) beschrijvende klinische gegevens (bijv. aantal dagen in het
ziekenhuis, aantal dagen op een Intensive Care Unit, ontslagbestemming).

Gegevens over somatische uitkomsten, diagnostische metingen en beschrijvende
klinische gegevens zullen meestal worden of zijn verzameld als onderdeel van de
standaard klinische zorg voor deze populatie. Daarnaast zullen cognitieve
testen en patiënt- (en verzorger-)gerapporteerde uitkomstmaten worden
afgenomen, geselecteerd uit bovengenoemd literatuuronderzoek.

Voor alle eerder toegepaste cognitieve testen en PROM's, zullen we evalueren
welk construct het beoogt te meten (bv. 'executief functioneren',
'functionaliteit' of 'kwaliteit van leven'), de tijd en moeite om het in te
vullen en de 'content vailidity' voor de beoogde populatie. Op basis van deze
evaluaties zullen we een selectie maken van mogelijk relevante meetinstrumenten
en individuele items uit deze instrumenten, en een 'item pool' genereren.

We zullen een focusgroep samenstellen van patiënten die representatief zijn
voor onze beoogde populatie om input te leveren over aanvullende mogelijk
relevante onderwerpen. We zullen deze kwalitatieve gegevens coderen en ze in de
itempool opnemen.

Na het selecteren en ontwikkelen van ziektespecifieke items, zullen we gegevens
verzamelen over de itempool in het cross-sectionele cohort. Met deze gegevens
zullen we een kwantitatieve analyse uitvoeren van de validiteit,
betrouwbaarheid, redundantie en moeilijkheidsgraad van de items, door
toepassing van zowel de Klassieke Test Theorie (CTT) als de Item Response
Theorie (IRT). Deze statistische methoden zullen de optimale combinatie van
items en scoringsformats identificeren, om alle niveaus van ernst van de ziekte
te omvatten, en ze op een lineaire, intervalschaal plaatsen om waarde toe te
kennen aan het resultaat (per construct) van individuen. Dit zal leiden tot een
psychometrisch robuuste ziektespecifieke (set van) uitkomstma(a)t(en).

We zullen een subgroep van 10 tot 20 patiënten van het cross-sectionele cohort
vragen om de ontwikkelde instrumenten twee keer in te vullen, met een interval
van twee weken, om de test-hertest betrouwbaarheid vast te stellen.

We zullen de convergente (construct) validiteit van de ontwikkelde
maatregel(en) analyseren door de gegenereerde uitkomstwaarden te vergelijken
met scores op bestaande uitkomstmaten die gericht zijn op dezelfde constructen.
Aangezien de item pool voornamelijk zal bestaan uit items van bestaande
uitkomstmaten, kunnen scores worden berekend om te worden vergeleken met nieuwe
PROM-waarden zonder noemenswaardige extra tijdsbelasting. De nieuw gegenereerde
PROM-waarden zullen ook worden vergeleken met een door de patiënt
gerapporteerde VAS-score voor elk construct (schaal van 0 tot 100). Om het
discriminerend vermogen van de ontwikkelde maatregel(en) te evalueren, zullen
we de gegenereerde uitkomsten vergelijken (1) tussen subgroepen van
respondenten met verschillende niveaus van ernst in (persisterende)
neurologische tekorten, gebaseerd op de cognitieve testen en mRS scores, en (2)
met beschikbare normatieve referentiegegevens uit de literatuur.

De volgende stap is het implementeren van een gestructureerde follow-up van het
prospectieve cohort, voorlopig eindigend op twee jaar na de diagnose. Met de
longitudinale gegevens zullen wij de longitudinale responsiviteit van het
meetinstrument evalueren.

Het merendeel van de contactmomenten zal in overeenstemming zijn met de
standaard klinische zorg voor patiënten met een auto-immuun encefalitis. De
Patient-Reported Outcome Measures (PROM's) en een deel van de cognitieve testen
zijn aanvullend. Als de patiënt niet primair in het Erasmus MC wordt behandeld,
streven we ernaar om naar de verwijzend kliniek te reizen indien reizen naar
het Erasmus MC te belastend is. Op deze manier proberen we de inspanning voor
de patiënten te minimaliseren.

Aan deelname zijn geen risico's verbonden; vragen en tests kunnen als
tijdrovend of confronterend worden ervaren. Het invullen van de PROM's zal
maximaal zeven keer 40-80 minuten vragen, afhankelijk van waar in het
ziektebeloop de patiënt zich bevindt bij inclusie.

De voornaamste voordelen van deze studie voor de bevolking zijn (1) de
ontwikkeling van een maat om de (te verwachten) uitskomst uit te drukken in
informatievere termen voor de patiënt en (2) een uitkomstmaat die gevoeliger is
voor subtiele veranderingen, waardoor de power van toekomstige studies toeneemt.

Een potentieel voordeel voor de individuele patiënten in de studie is dat zij
nauwlettend worden gevolgd. Veranderingen kunnen daardoor sneller worden
opgemerkt en er kan eerder op worden gehandeld. De tests vervangen echter niet
een volledig neuropsychologisch onderzoek dat voor diagnostische of
therapeutische doeleinden wordt uitgevoerd.

Aangezien de te onderzoeken syndromen juist bestaan uit cognitieve stoornissen
en een lager bewustzijnsniveau, kunnen de doelstellingen niet worden bereikt
zonder geïncludeerde proefpersonen op te nemen en te bestuderen.