Een fase 1, multicentrisch, open-label onderzoek naar SQZ-AAC-HPV als monotherapie en in combinatie met immuuncheckpointremmers bij HLA-A*02+-patiënten met HPV16+ recidiverende, lokaal gevorderde of uitgezaaide vaste tumoren

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten * 18 jaar die HLA-A*02+ zijn, zoals
bevestigd door genotyperingstest uit bloed.
2. Histologisch bevestigde ongeneeslijke of metastatische solide tumoren
(inclusief, maar niet beperkt tot anale, baarmoederhals- en hoofd-halstumoren)
die HPV16+ zijn.
3. Voor baarmoederhalskanker, die niet vatbaar is voor curatieve behandeling
met chirurgie, bestraling en/of chemoradiatie, moet de kanker progressief zijn
geworden na eerdere systemische chemotherapeutische behandeling met een op
platina gebaseerd schema in de adjuvante of recidiverende setting. Patiënten
moeten progressieve ziekte (PD) hebben tijdens of na de voltooiing van de meest
recente eerdere behandeling.
4. Voor recidiverende en gemetastaseerde hoofd-halskanker, die niet vatbaar is
voor curatieve behandeling met chirurgie, bestraling en/of chemoradiatie, moet
de kanker gevorderd zijn na ten minste één eerdere op platina gebaseerde
chemotherapie in de primaire, adjuvante of recidiverende setting en moet
checkpointimmunotherapie zijn aangeboden. Patiënten die zijn hervallen na
platina-bevattende definitieve chemoradiatie of na adjuvante chemoradiatie
komen in aanmerking indien een nieuwe platina-challenge op het moment van
herval niet als gunstig wordt beschouwd.
5. Patiënten met ongeneeslijke of gemetastaseerde HPV16+-kankers, anders dan
baarmoederhals- of hoofd-halskanker, moeten progressie hebben doorgemaakt na
ten minste 1 beschikbare standaardtherapie voor ongeneeslijke ziekte, of de
patiënt is onverdraagzaam voor standaardtherapie(ën) of weigert
standaardtherapie(ën) of heeft een tumor waarvoor geen standaardtherapie(ën)
bestaat (bestaan).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0 tot 1.
7. Patiënten moeten instemmen met veneuze toegang voor de bloedafname voor de
vervaardiging van autoloog bloedproduct en bereid zijn een centrale lijn te
laten inbrengen als veneuze toegang een probleem is.
8. Patiënten met niet-resectabele of metastatische solide tumoren moeten een
laesie hebben waarvan een biopsie kan worden genomen met aanvaardbaar klinisch
risico en moeten instemmen met een nieuwe biopsie tijdens de screening en op
cyclus 2, dag 8 (± 2 dagen). De tweede biopsie moet worden genomen van dezelfde
laesie als de biopsie tijdens de screening.
9. Ten minste 1 meetbare laesie volgens RECIST 1.1.
10. Adequate orgaanfunctie en beenmergreserve zoals aangegeven door de volgende
laboratoriumbeoordelingen, uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan de
bloedafname voor de vervaardiging van autoloog bloedproduct:
a. Beenmergfunctie: absoluut aantal neutrofielen *1000/µL; hemoglobine *9 g/dL;
aantal bloedplaatjes *75.000/µL.
b. Leverfunctie: totaal serumbilirubine *1,5 × ULN; serum AST/ALT, *2,5 × ULN
(*5 × ULN in aanwezigheid van levermetastasen); alkalische fosfatase <2,5 ×
ULN met de volgende uitzondering: patiënten met lever- en botbetrokkenheid:
alkalische fosfatase *5 × ULN.
c. Nierfunctie: serumcreatinine *2,5 × ULN of creatinineklaring *30 ml/min op
basis van hetzij urineverzameling hetzij Cockcroft-Gault-schatting.
d. Coagulatieprofiel: protrombinetijd (PT), internationale genormaliseerde
ratio (INR)/partiële tromboplastinetijd (PTT) *1,5 × ULN. Bij patiënten die
gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de bloedafname voor de
vervaardiging van autoloog bloedproduct een stabiele onderhoudsbehandeling met
anticoagulantia hebben ondergaan, mogen PT/INR-metingen >1,5 × ULN worden
verricht indien de onderzoeker van mening is dat de patiënt geschikt is voor
het onderzoek. Een adequate motivering moet vóór de inschrijving aan de Sponsor
worden verstrekt.
11. Patiënten met immuungemedieerde endocrinopathieën na behandeling met
immuuncheckpointremmers die hormoonvervangingstherapie vereisen, komen in
aanmerking.
a. Patiënten die prednison nodig hebben als onderdeel van
hormoonvervangingstherapie komen in aanmerking als de dagelijkse doses niet
hoger zijn dan 10 mg.
12. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten:
a. Bij de screening een negatieve serum-bèta humaan choriongonadotrofine (*-
hCG) zwangerschapstest hebben; en
b. ermee instemmen zeer effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf het moment
van geïnformeerde toestemming tot ten minste 5 maanden na de laatste dosis
immuuncheckpointinhibitor of SQZ AAC-HPV (CTFG, 2020).
13. Mannelijke patiënten die niet geveasectomiseerd zijn, moeten bereid zijn
condooms te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot ten
minste 5 maanden na de laatste dosis immuuncheckpointremmer of SQZ AAC HPV.
14. De patiënt is in staat om het protocol te begrijpen en na te leven en heeft
het vereiste informed consent formulier (ICF) ondertekend. Het vereiste ICF
moet worden ondertekend voordat de relevante studieprocedures worden
uitgevoerd. Indien van toepassing, begrijpt de vrouwelijke partner van een
mannelijke patiënt de ICF voor zwangere partners en ondertekent deze.

1. Behandeling met een antikankertherapie, inclusief onderzoekstherapie, binnen
2 weken voorafgaand aan de bloedafname voor de vervaardiging van een autoloog
bloedproduct. Voor eerdere therapieën met een halfwaardetijd van meer dan 3
dagen moet het tijdstip van stopzetting van de therapie worden besproken met de
sponsor.
2. Patiënten met >Graad 1 AE's (behalve alopecia van graad 2) volgens NCI CTCAE
versie 5.0 gerelateerd aan eerdere behandeling met antikanker- of
onderzoekstherapie die niet verdwijnen (d.w.z. naar >Graad 2) ten minste 2
weken voorafgaand aan de bloedafname voor de productie van autoloog
bloedproduct.
3. Voorgeschiedenis van graad 4 irAE van voorafgaande immunotherapie (patiënten
met endocrinopathie die wordt behandeld met vervangingstherapie of
asymptomatische verhoging van serumamylase of -lipase komen in aanmerking),
irAE die hebben geleid tot definitieve stopzetting van voorafgaande
immunotherapie, of een graad 3 irAE die * 6 maanden vóór de bloedafname voor de
productie van autoloog bloedproduct optrad.
4. Patiënten die in de laatste 6 maanden zijn behandeld met immunosuppressieve
middelen die niet op corticosteroïden zijn gebaseerd, komen mogelijk niet in
aanmerking en moeten met de sponsor worden besproken.
5. Patiënten met actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte komen mogelijk
niet in aanmerking en dienen met de sponsor te worden besproken.
6. Patiënten die splenectomie hebben ondergaan.
7. Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan de bloedafname voor autologe
vervaardiging van het onderzoeksproduct een bloedtransfusie hebben ondergaan of
van wie wordt verwacht dat zij een bloedtransfusie nodig hebben.
8. Patiënten met eerdere allogene beenmerg- of vaste orgaantransplantatie komen
mogelijk niet in aanmerking en dienen met de sponsor te worden besproken.
9. Vaccinatie met levend virus binnen 4 weken voorafgaand aan de bloedafname
voor de vervaardiging van een autoloog bloedproduct.
10. Systemische behandeling met corticosteroïden (>10 mg prednison of het
equivalent daarvan per dag) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14
dagen voorafgaand aan de bloedafname voor de vervaardiging van een autoloog
bloedproduct.
11. Bekende actieve metastasen in het centrale zenuwstelsel en/of
carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen
kunnen deelnemen op voorwaarde dat zij stabiel zijn (zonder bewijs van
progressie door beeldvorming gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de
eerste dosis van het onderzoeksproduct en eventuele neurologische symptomen
zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of
zich uitbreidende hersenmetastasen, en geen steroïden gebruiken gedurende ten
minste 7 dagen voorafgaand aan de bloedafname voor de vervaardiging van
autoloog bloedproduct. Deze uitzondering geldt niet voor carcinomateuze
meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische status.
12. Voorgeschiedenis van interstitiële longaandoening waarvoor steroïden nodig
zijn, idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen
veroorzaakte pneumonitis) of organiserende pneumonie (bv. bronchiolitis
obliterans, cryptogene organiserende pneumonie).
13. Klinisch significante hartziekte, waaronder instabiele angina, acuut
myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de bloedafname voor de
vervaardiging van autoloog bloedproduct, congestief hartfalen klasse III of IV
van de New York Heart Association, en hartritmestoornissen die therapie
vereisen.
14. Systemische arteriële trombotische of embolische voorvallen, zoals
cerebrovasculair accident (inclusief ischemisch accident) binnen 1 maand
voorafgaand aan de bloedinzameling voor de vervaardiging van een autoloog
bloedproduct.
15. Systemische veneuze trombotische voorvallen (bv. diep-veneuze trombose) of
pulmonale arteriële voorvallen (bv. longembolie) binnen één maand voorafgaand
aan de bloedinzameling voor de vervaardiging van een autoloog bloedproduct.
16. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal ECG dat, naar de mening
van de onderzoeker, klinisch van betekenis is.
17. Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) <50%.
18. Grote operatie binnen 2 weken voor de bloedinzameling voor de vervaardiging
van autoloog bloedproduct; na grote operaties >2 weken voor de
bloedinzameling voor de vervaardiging moeten alle operatiewonden genezen zijn
en vrij van infectie of dehiscentie.
19. 19. Andere klinisch significante comorbiditeiten, zoals actieve infectie,
bekende psychiatrische of neurologische aandoening, of een andere aandoening
die naar het oordeel van de onderzoeker de naleving van het protocol in gevaar
kan brengen, de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren of de
patiënt kan blootstellen aan veiligheidsrisico's.
20. Bekende actieve hepatitis B of hepatitis C, of actieve mycobacterium
tuberculosis infectie.
21. Voorgeschiedenis van alcoholmisbruik en/of misbruik van illegale drugs
binnen 12 maanden voor aanvang van het onderzoek.
22. Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven of bij het screeningsbezoek
een positieve serumzwangerschapstest hebben.
23. Voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor een bestanddeel van
SQZ AAC HPV.
24. Voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op
chimere, humane of gehumaniseerde antilichamen of infusie-eiwitten (alleen
combinatiecohorten).
25. Bekende overgevoeligheid voor ipilimumab, nivolumab, producten van Chinese
hamster-ovariumcellen, of een bestanddeel van de ipilimumab- of
nivolumab-formulering (alleen combinatiecohorten).
26. De inclusie van HIV+ patiënten moet worden besproken met de sponsor.