rTMS en cognitive controle training

Repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) wordt op steeds grotere
schaal toegepast als behandeling voor depressie en is effectief. Met response
en remissie percentages van respectievelijk 40% en 30% is er echter ruimte voor
verbetering (Berlim, Van den Eynde, & Daskalakis, 2013a, 2013b; Berlim, van den
Eynde, Tovar-Perdomo, & Daskalakis, 2014). Eén van de theorieën betreffende het
werkingsmechanisme van rTMS gaat over neurale modulatie van de hersengebieden
betrokken bij cognitieve controle. Cognitieve controle is nauw betrokken bij
stemmingsstoornissen, aangezien het een belangrijke rol speelt bij
emotieregulatie (Ochsner & Gross, 2005). Verbetering in stemming na behandeling
met rTMS zou dan ook het resultaat kunnen zijn van verbeterde cognitieve
controle of emotieregulatie. Studies hebben aangetoond dat rTMS over de linker
DLPFC de excitabiliteit van dit gebied verhoogt (Fitzgerald et al., 2006;
Schutter, 2010), dat is geïmpliceerd as de functionele basis van cognitieve
controle (Carter & van Veen, 2007; Miller, 2000). Daarnaast is aangetoond dat
cognitieve controle verbeterd in zowel gezonde proefpersonen als depressieve
patiënten na stimulatie van de DLPFC met rTMS (Corlier et al., 2020; Pulopulos
et al., 2020). Cognitieve controle training (CCT) is een tweede
behandelstrategie gebruikt bij depressie. CCT is effectief in het verminderen
van depressieve symptomen (Siegle, Ghinassi, & Thase, 2007; Siegle et al.,
2014), en resulteert in een verbeterde efficientië van het frontopariëtale
netwerk en andere hersengebieden betrokken bij affectieve en cognitieve
controle, met name de anterieure cingulate cortex (Kim, Chey, & Lee, 2017;
Schweizer, Grahn, Hampshire, Mobbs, & Dalgleish, 2013). Daarnaast is de n-back
taak, welke vaak gebruikt wordt voor CCT, een taak die robuust de DLPFC
activeert (Owen, McMillan, Laird, & Bullmore, 2005).
Zowel rTMS als CCT zijn effectieve behandelingen voor depressie, en beiden
activeren de DLPFC, een hersengebied waarvan wordt gedacht dat het een 'hub' is
voor de dynamische shift tussen het cognitieve-executieve en salience netwerk
(Peters, Dunlop, & Downar, 2016). In een eerder experiment heeft onze
onderzoeksgroep laten zien dat actieve versus sham stimulatie van de DLPFC
resulteerde in een veranderde vatbaarheid voor de effecten van een
stemmingsinductie (Möbius et al., 2017), wat op zijn beurt weer effecten kan
hebben op cognitieve controle. Negatieve stemmingsinductie is een
veelvoorkomende experimentele manipulatie, gericht op het tijdelijk veranderen
van de stemming op een gecontroleerde manier.

In dit onderzoek willen we rTMS en CCT combineren om te onderzoeken of de
combinatie van deze twee behandelingen synergetische effecten heeft, en ze
elkaar versterken. Meer specifiek willen we kijken naar het effect op stemming
en cognitieve controle, in een groep gezonde proefpersonen. Onze hypothese is
dat de combinatie van actieve rTMS en CCT resulteert in een kleinere
stemmingsvermindering dan één van deze behandelingen op zichzelf. Daarnaast
verwachten we dat de combinatie van actieve rTMS en CCT resulteert in een
kleinere vermindering in cognitieve controle als gevolg van de negatieve
stemmingsvermindering, in vergelijking met één van deze behandelingen.

We willen 40 proefpersonen includeren in dit gerandomiseerde enkel-blinde
cross-over onderzoek. Proefpersonen worden driemaal gezien, telkens met een
interval van een week. De totale duur van het onderzoek wordt geschat op 3 uur
en 45 minuten. De duur van de eerste sessie wordt geschat op 45 minuten, de
tweede en derde sessies op 1,5 uur per keer.

De eerste 20 proefpersonen ondergaan de controle conditie die bestaat uit
actieve rTMS gecombineerd met een controle taak. De volgorde van de controle en
experimentele conditie is willekeurig. Na 20 proefpersonen wordt er een interim
analyse uitgevoerd. Als de resultaten in lijn zijn met onze hypotheses, worden
er nog 20 proefpersonen geïncludeerd, anders wordt de studie stopgezet. Deze
proefpersonen ondergaan de andere controle conditie, bestaande uit sham rTMS
gecombineerd met CCT.

Repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) Transcraniële Magnetische Stimulatie (TMS) is een techniek die het mogelijk maakt de hersenen van buitenaf te stimuleren. Tijdens TMS loopt er stroom door een spoel die boven het hoofd van de proefpersoon gehouden wordt. Op deze manier wordt een magnetische puls toegediend die neuronen in onderliggende hersengebieden kan stimuleren. Als de spoel bijvoorbeeld boven het hersengebied gehouden wordt wat de hand bestuurd, kan dit een kleine beweging in de vingers veroorzaken. TMS is zowel voor klinische als wetenschappelijke doeleinden al bijna 30 jaar in gebruik. In het ziekenhuis wordt TMS bijvoorbeeld gebruikt om de werking van zenuwen in patiënten met multiple sclerose te testen. TMS is een belangrijke techniek in de neurowetenschap om de functies en verbindingen in de hersenen te onderzoeken. TMS kan een directe stimulerende werking hebben, bijvoorbeeld in het geval van de eerder genoemde bewegende vinger. Het is ook mogelijk het functioneren van hersengebieden voor een korte tijd (minder dan een seconde) licht te verstoren. Deze kleine verstoringen kunnen gemeten worden met gevoelige gedragstaken of een andere hersenonderzoek techniek zoals fMRI of EEG. Bij het toedienen van een serie pulsen, bijvoorbeeld 600 in een specifiek patroon, kan in sommige gevallen het effect van TMS tot een half uur na stimulatie aanhouden. Dit maakt het mogelijk om de functie van hersengebieden te bestuderen zonder dat het nodig is gelijktijdig TMS pulsen toe te dienen. Het risico van TMS kan als verwaarloosbaar tot minimaal beschouwd worden. De onderzoekers zijn getraind en gebruiken apparatuur die voldoet aan internationale veiligheidsstandaarden. De TMS puls kun je horen en klinkt als een klik. Mogelijk kun je voelen dat spieren en zenuwen op je hoofd worden gestimuleerd. De meest voorkomende bijwerking is een lichte kortdurende hoofdpijn (2-4% van de gevallen) die goed behandeld kan worden met lichte pijnstillers zoals paracetamol. Zware hoofdpijn komt minder vaak voor (0.3-0.5% van de gevallen). In TMS studies met patiëntenpopulaties (bijv. epilepsiepatiënten) of studies met bijzonder intensieve (niet standaard) protocollen, zijn in zeldzame gevallen epileptische aanvallen gerapporteerd. Omdat de magnetische velden die door TMS opgewekt worden metalen objecten en elektrische apparatuur in de buurt van de spoel kunnen beïnvloeden, moet de aanwezigheid hiervan uit worden gesloten. Cognitieve controle training (CCT) Voor CCT wordt in onze studie gebruik gemaakt van de n-back taak. In deze taak, vierkanten worden sequentieel gepresenteerd op 8 verschillende locaties op een computerscherm, voor 500 ms en met een interval 2500 ms. Tegelijkertijd wordt er één van acht medeklinkers auditief gepresenteerd. Proefpersonen moeten reageren wanneer één van de gepresenteerde stimuli, visueel of auditief, overeenkomt met een stimulus gepresenteerd n posities terug in de rij. De waarde van n is hetzelfde voor de visuele en auditieve stimuli, maar verandert op basis van de prestatie van de proefpersoon.

Gezien de uitgebreide exclusiecriteria, de screeningsprocedure en de constante
monitoring van de proefpersonen verwachten wij geen (S)AE-bijwerkingen.
MRI-metingen zelf vormen geen risico, indien de nodige voorzorgsmaatregelen
worden genomen. Het lawaai en de relatief kleine ruimte van de MRI-scanner
kunnen echter bij sommige proefpersonen ongemak veroorzaken.
Zoals beschreven in de Donders SOP voor niet-invasieve hersenstimulatie:
transcraniële magnetische stimulatie (TMS) is een veelgebruikte niet-invasieve
hersenstimulatietechniek, gebaseerd op het principe van elektromagnetische
inductie (Rossi et al., 2020). Tijdens de stimulatie zal de deelnemer
waarschijnlijk de klikken van de TMS-pulsen horen en stimulatie van zenuwen en
spieren in de hoofdhuid ervaren. De meest voorkomende bijwerking van online en
kortdurende TMS-protocollen is een lichte voorbijgaande hoofdpijn. Ernstige
voorbijgaande hoofdpijn is zeldzaam. In TMS-studies van patiëntenpopulaties
(b.v. epilepsie) of die de standaard TMS-protocollen overschrijden (b.v.
langdurige TMS-protocollen) zijn in zeldzame gevallen epileptische aanvallen
gemeld. Online en kortdurende TMS-protocollen worden als veilig beschouwd
volgens de meest recente gepubliceerde inter-nationale veiligheidsrichtlijnen.
Alle proefpersonen worden gescreend op hun relevante medische voorgeschiedenis
en andere TMS-veiligheidsaspecten (bv. metalen onderdelen in het hoofd).
Samenvattend kan worden gesteld dat het risico en de belasting in verband met
de deelname als minimaal kunnen worden beschouwd en dat er geen ernstige
ongewenste voorvallen worden verwacht tijdens online en kortlopende TMS-studies.
Het toestemmingsgesprek begint lang genoeg voor de aanvang van
studiegerelateerde procedures om potentiële proefpersonen de tijd te geven na
te denken over de potentiële voordelen en risico's en mogelijke ongemakken.
Deelnemers worden geïnformeerd over onze standaardstudies wanneer zij worden
gescreend (gewoonlijk dagen voor inclusie) en het risico dat verbonden is aan
deelname aan deze studie kan als minimaal worden beschouwd.
Verdere ongemakken kunnen worden veroorzaakt door procedures zoals het invullen
van vragenlijsten en de tijd die aan het onderzoek wordt besteed.
De resultaten van deze studie zullen ons een beter inzicht geven in twee
behandelingen voor depressie en hoe we ze kunnen combineren om de werkzaamheid
te vergroten en patiënten met depressie beter te helpen.