Een multi-centrum, dubbel-blind, gerandomiseerd, placebo gecontrolleerd fase IIa onderzoek om te onderzoeken of spesolimab (BI 655130) effectief is bij patiënten met fribrostenotische ziekte van Crohn

De ziekte van Crohn (CD) is een chronische aandoening die zich klinisch
manifesteert als terugkerende inflammatoire episodes gevolgd door perioden van
remissie. Onder normale omstandigheden wordt een acute darmontsteking gevolgd
door een complexe reactie van weefselherstel of weefselhervorming. Deze respons
is erop gericht de door ontsteking veroorzaakte schade te herstellen en de
normale structuur van het darmslijmvlies en de darmwand te herstellen. Tissue
remodelling activeert onder andere mesenchymale cellen die een extracellulaire
matrix vormen van collageen en fibronectine. Deze zorgen voor heling van de
wond. Bij IBD-patiënten zorgt deze chronische of terugkerende activatie van
remodelling voor ophoping van extracellulaire matrix. Dit beschadigt het
interstitium en zorgt voor extra aanhechting van collegeen en fibronectines,
wat leidt tot fibrose. Klinisch manifesteert zich dat als darmstenose.

Het doel van dit onderzoek is aantonen dat spesolimab effectief is in de lange
termijnbehandeling van symptomatische dunne darmstenose in patiënten met de
ziekte van Crohn.
We willen met dit onderzoek aantonen dat spesolimab effectief is in het
behouden van symptomatische stenoserespons en / of het remmen van
radiografische stenoserespons. Dit wordt onderzocht bij patiënten die
symptomatische stenose respons hebben bereikt na standaard behandeling.

De studie heeft een screeningsperiode van max 14 weken tot aan de randomisatie.
In de lead-in periode start de patient met behandeling van corticosterioden
zoals beschreven in sectie 4.2.1 in het protocol. Zodra de resultaten van de
therapeutic drug monitoring bekend zijn, start de optimalisering van de
ontstekingsremmende behandeling met een biological.

Na randomisatie volgt de behandel periode met het onderzoeksmiddel. De patient
komt elke 4-8 weken naar het ziekenhuis voor een infuus met het
onderzoeksmiddel.
Tijdens de behandel periode ondergaat de patient 3 maal een MRE en 3 maal een
endoscopie. Bij de endoscopie wordt ook een biopt afgenomen.

Bij elke visite worden er vragenlijsten afgenomen en wordt er bloed afgenomen
voor onder andere veiligheid. Ook wordt er 4 keer ontlasting verzameld voor
biomarker analyse.

IMP Spesolimab is een antagonistisch monoklonaal antilichaam dat de IL36R-signalering blokkeert. De binding van spesolimab aan IL36R blokkeert mogelijk de activering van IL36R en de activering van pro-inflammatoire en pro-fibrotische routes bij inflammatoire huid- en darmziekten. Spesolimab kan uniek zijn in het direct onderdrukken van zowel pro-inflammatoire en profibrotische mechanismen in deze ziekten. Inloopperiode CORTICOSTEROÏDEN Methylprednisolon 40 mg/d i.v. or 40 mg/d of orale prednisolon (of een equivalente dosering van een andere systemische steroïde formulering, m.u.v. budesonide) Patiënten die i.v. corticosteroïden ontvangen moeten overgaan op orale prednison wanneer dit klinisch acceptabel is. Dit om de 2 weken durende behandeling en het afbouwschema te kunnen volgen. Afbouw schema: Verminderen van dosering met 5 mg/1wk tot 10 mg en dan verminderen dosering met 2.5 mg/1wk tot 0 mg OPTIMALISATIE VAN ANTI-ONTSTEKINGS BEHANDELING (BIOLOGICAL) Anti-ontstekings behandeling d.m.v. een biological wordt per patiënt geoptimaliseerd, afhankelijk van de eerdere (gefaalde) behandelingen. Patiënten kunnen behandeld worden met TNF-inhibitors, vedolizumab of ustekinumab. De beslisboom hiervoor staat beschreven in protocol sectie 4.2.1.1. Dit is beperkt tot de lokaal goedgekeurde doseringsschema's van deze middelen. Behandelperiode Na het bereiken van symptomatische stenose respons blijven patiënten de geoptimaliseerde anti-ontstekings behandeling krijgen tijdens de inloop-periode tot en met de gerandomizeerde behandelperiode. IMP Intraveneuze toediening van 1200 mg elke 4 weken (q4w) tot week 8. Daarna 1200 mg elke 8 weken (q8w) tot week 40 (laatste toediening)

- Patient ondervindt mogelijk geen resultaat van het onderzoeksmiddel.
- Patient kan bijwerkingen ondervinden van het onderzoeksmiddel
- Patient moet in het kader van de studie onderzoeken ondergaan die mogelijk
onprettig kunnen zijn, zoals een MRE of een endoscopie en een biopt
afnemen.
- Er wordt regelmatig bloed afgenomen wat als onprettig kan worden ervaren.
- Patient wordt gevraagd vragenlijsten in te vullen, dit kan mogelijk als
belastend worden ervaren.