Detectie van schildklierkanker en centrale lymfekliermetastasen met behulp van Bevacizumab-IRDye800CW Enhanced Molecular Fluorescence Guided Surgery

Bijna 50% van de patiënten met papillaire schildklierkanker (PTC) heeft
centrale lymfekliermetastasen (CLNM), die geassocieerd zijn met een hoog risico
op persisterende of terugkerende ziekte. Ongeveer 5-20% van de patiënten
ontwikkelt uiteindelijk locoregionale recidiverende ziekte. De praktijk van het
routinematig uitvoeren van een profylactische centrale lymfeklierdissectie
(PCLND) blijft echter controversieel. De voorstanders stellen dat zonder een
PCLND, PTC-patiënten met positieve lymfeklieren een verhoogd risico op lokaal
recidief hebben, en dat uitgestelde lymfeklierdissectie leidt tot een 5-6 maal
hoger risico op morbiditeit. Indien uitgevoerd, verhoogt PCLND bij klinische
knooppunt-negatieve patiënten de stadiëring tot pN1 in meer dan 50% van de
gevallen zonder de overleving te vergroten. Om één heroperatie te voorkomen,
zijn 20 PCLND's nodig. Het complicatiepercentage (permanente hypoparathyreoïdie
en terugkerende zenuwbeschadiging) bij PCLND is lager in vergelijking met een
technisch uitdagende heronderzoek bij terugkerende ziekte, met gerapporteerde
incidenten van respectievelijk 0,6% en 7,3-20%. Tegenstanders van routinematige
PCLND wijzen op het gebrek aan gerandomiseerde klinische onderzoeken en hebben
bezwaar tegen door de behandeling geïnduceerde hypoparathyreoïdie en
terugkerende zenuwbeschadiging voor de N0-patiënten. Het nationale protocol in
Nederland adviseert op basis van een zeer lage graad van bewijs om een **CLND
uit te voeren bij mannen ouder dan 45 jaar, grote of multifocale tumoren of
extra kapselgroei. Momenteel is er geen diagnostisch hulpmiddel beschikbaar dat
deze patiëntcategorieën op betrouwbare wijze identificeert. Daarom is er een
duidelijke behoefte aan nieuwe diagnostische beeldvormingsmodaliteiten die dit
probleem oplossen. Molecular Fluorescence Guided Surgery (MFGS) is in potentie
zo'n diagnostisch hulpmiddel. De toediening van NIR-fluorescerende tracers kan
de detectienauwkeurigheid van kanker en nodaal metastatisch weefsel verhogen
met behulp van macroscopische MFGS. Daarom hebben we ons gericht op het
identificeren van een door GMP geproduceerde nabij-infrarood (NIR) tracer die
mogelijk een hoge doel-tot-achtergrondverhouding heeft in PTC in vergelijking
met normaal schildklierweefsel. VEGF-A wordt significant opgereguleerd op het
eiwitniveau in PTC in vergelijking met normaal schildklierweefsel. Onderzoek
toonde aan dat VEGF-a ook wordt opgereguleerd bij folliculair
schildkliercarcinoom (FTC), bij Hürtle-celcarcinoom (HTC) en bij slecht
gedifferentieerd schildkliercarcinoom (PDTC). Artsen ervaren hetzelfde probleem
bij het detecteren van lymfekliermetastasen bij FTC / HTC / PDTC als bij PTC.
We veronderstellen daarom dat de GMP-geproduceerde NIR-fluorescerende tracer
bevacizumab-IRDye800CW (gericht op VEGF-A, piekemissie bij 774 nm / 789 nm
bereik) nuttig zou kunnen zijn voor intraoperatieve beeldvorming van PTC / FTC
/ HTC / PDTC en nodale metastasen. Ons doel is om te onderzoeken of de
toediening van bevacizumab-IRDye800CW een haalbare benadering is om
intraoperatieve selectie van PTC / FTC / HTC / PDTC-patiënten voor CLND
mogelijk te maken. Uiteindelijk, secundair kunnen we mogelijk ook
multifocaliteit, meer selectieve laterale halsdissecties visualiseren en
restweefsel beoordelen na thyreoïdectomie. Uiteindelijk kunnen al deze
strategieën overbehandeling, morbiditeit en kosten verminderen, terwijl
dezelfde of betere effectiviteit behouden blijft met een lager
recidiefpercentage en een verbeterde kwaliteit van leven.

Primaire doelen
- Om de optimale dosis van de op VEGF-A gerichte NIRF-tracer
bevacizumab-IRDye800CW te bepalen voor een adequate
tumor-tot-achtergrondverhouding (TBR) bij PTC / FTC / HTC /
PDTC-lymfekliermetastasen.

Secundaire doelstellingen
- De haalbaarheid van MFGS evalueren voor de beoordeling van PTC / FTC / HTC /
PDTC en nodale metastasen.
- In vivo gedetecteerde fluorescentiesignalen correleren en valideren met ex
vivo histopathologie en immunohistochemie.
- De distributie van bevacizumab-IRDye800CW op microscopisch niveau evalueren.
- Om de gevoeligheid en specificiteit van bevacizumab-IRDye800CW voor PTC / FTC
/ HTC / PDTC en nodale metastase te kwantificeren om een **
vermogensomvangberekening te maken voor een mogelijke daaropvolgende
diagnostische nauwkeurigheidsstudie

De TARGET-BEVA-studie is een niet-gerandomiseerde, niet-geblindeerde,
prospectieve fase I-haalbaarheidsstudie in één centrum voor patiënten met
TxNxM0 bevestigde PTC / FTC / HTC / PDTC, waarvoor we de doseringsgroep met de
beste TBR in PTC zullen bepalen. / FTC / HTC / PDTC nodale metastase. We zullen
de fase I-studie starten met een 2 x 3-schema: 10 mg (n = 3 met bevestigde
lymfekliermetastasen) en 25 mg (n = 3 met bevestigde lymfekliermetastasen). We
beginnen met een doseringsgroep van 10 mg, en verhogen naar een dosering van 25
mg. Doseringen zijn gebaseerd op gegevens uit eerdere onderzoeken die in ons
centrum zijn uitgevoerd, waaruit blijkt dat de toediening van deze doses bij
patiënten met solide tumoren veilig is en zorgt voor een goede TBR. Omdat het
primaire doel het opsporen van lymfekliermetastasen is, zullen we een
dosisopsporingsstudie uitvoeren en gaan we pas door naar de volgende
doseringsgroep als we bij drie patiënten een TBR kunnen bepalen. De reden voor
deze benadering is de lage gevoeligheid van preoperatieve beeldvorming voor
lymfekliermetastasen. Metastase kan alleen worden bevestigd na
histopathologisch onderzoek. Na voltooiing van de doseringsgroepen zal een
tussentijdse analyse worden uitgevoerd om de dosering te bepalen die de
optimale TBR bij nodale metastasen zal opleveren. We analyseren de TBR voor
elke doseringsgroep. De TBR wordt als volgt berekend: TBR =
(tumorfluorescentie) / (omgevingsweefselfluorescentie). Als beide dosiscohorten
dezelfde uitstekende TBR bieden, zullen we de-escaleren tot een dosering van
4,5 mg (n = 3 met bevestigde lymfekliermetastasen) om TBR te evalueren en
mogelijke tracertoxiciteit te verminderen. Ten slotte zullen we voor het
dosiscohort met de meest optimale TBR deze groep uitbreiden naar een totaal van
tien patiënten om een **minimale significante dataset te hebben die zal dienen
voor een volgende nauwkeurigheidsstudie. Mocht het veiligheidsprofiel of de
dosering in termen van optimale TBR niet voldoende zijn, laten we de geteste
tracer achterwege.

Tracer toediening: Bevacizumab-800CW wordt 2 dagen voor de operatie toegediend via het infuus en patiënten worden gemonitord om eventuele bijwerkingen te kunnen waarnemen. In deze studie kunnen doseringen van 4.5/10/25mg worden gebruikt. Specimen gerelateerd studieprotocol: Het geexcideerde weefsel wordt histopathologisch onderzocht volgens de geldende protocollen voor klinisch oncologische zorg. Diagnose, omvang van de tumor, multifocaliteit, marges en histologische kenmerken voor klinische besluitvorming wordt door de patholoog verslagen. Daarnaast wordt zowel in vivoa als ex vivo fluorescente beeldvorming verricht op het weefsel. Deze data wordt gerelateerd aan histopathologische data (H&E en aanvullende immunohistochemische kleuringen zoals VEGF-A) en de lokalisatie van de fluorescente laesies.

Patiënt- en specimengerelateerde protocollen
Tracer-toediening: Bevacizumab-IRDye800CW zal twee dagen vóór de incisie worden
toegediend door middel van infusie en / of bolusinjectie. Patiënten worden
gedurende 15 minuten gecontroleerd op mogelijke bijwerkingen. Doseringen die
tijdens het onderzoek worden toegediend, zijn ofwel 4,5 mg, 10 mg en 25 mg.
Perioperatieve beeldvorming: het doel is om de nauwkeurigheid van
bevacizumab-IRDye800CW (TBR) te testen om primair PTC / FTC / HTC / PDTC nodale
metastasen te identificeren. Een multispectraal nabij infrarood fluorescentie
(NIRF) camerasysteem dat gevoelig is voor bevacizumab-IRDye800CW fluorescentie
zal worden gebruikt voor intraoperatieve beeldvorming van de
lymfeklierdissectie. Tijdens de procedure mag de chirurg maximaal tien extra
biopsieën nemen uit de interessegebieden om informatie te verkrijgen over de
nauwkeurigheid van de tracer (bijvoorbeeld fluorescerend positief weefsel dat
macroscopisch niet wordt verdacht als kwaadaardig weefsel of fluorescerend
negatief weefsel waarvan macroscopisch wordt vermoed dat het kwaadaardig
weefsel is). Ten slotte zullen de uitgesneden exemplaren ex vivo worden
afgebeeld om aanvullende informatie te verkrijgen over de
fluorescentieverdeling. De procedures van deze fase 1-studie hebben geen
invloed op de besluitvorming over de chirurgie, noch op de omvang van de
chirurgische ingreep. De algemene klinische praktijk heeft voorrang op de
studieprocedures. Histopathologische kenmerken van al het weggesneden weefsel
zullen worden beoordeeld door een patholoog.
Specimengerelateerd onderzoeksprotocol: De uitgesneden specimens zullen een
histopathologische beoordeling ondergaan volgens de huidige standaard die wordt
gebruikt in klinische kankerzorg. Diagnose, tumorgrootte, multifocaliteit,
marges en geselecteerde histologische kenmerken die nodig zijn voor klinische
besluitvorming zullen worden verstrekt door de patholoog. Daarnaast zal ex vivo
beeldvorming worden uitgevoerd op het uitgesneden specimen en biopsieën. In
vivo en ex vivo beelden zullen gerelateerd worden aan histopathologische data
(H&E en bijkomende immunohistochemische kleuringen zoals VEGF-A) en de locatie
van de fluorescerende laesies.