Een fase 1, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, enkelvoudig en meervoudig oplopend dosisbereikonderzoek bij gezonde vrijwilligers om de veiligheid, verdraagbaarheid en de farmacokinetiek en farmacodynamiek van R2R01 te beoordelen

R2R01 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van het hepatorenaal syndroom. Deze ziekte wordt gekarakteriseerd door ernstig
nierfalen dat ontstaat als complicatie bij acuut of chronische
leveraandoeningen, meestal ernstige lever cirrose (een laat stadium van de
vorming van littekenweefsel in de lever).

R2R01 is een klein eiwit dat bindt aan een receptor (eiwit aan de buiten of
binnenkant van een cel) welke RXFP1 wordt genoemd. Deze RXFP1 receptor is
betrokken bij verschillende processen in het lichaam, waaronder de verwijding
van bloedvaten, anti-ontstekingsprocessen, bescherming van cellen en voorkomt
littekenvorming in weefsels.

In dit onderzoek onderzoeken wij hoe veilig het nieuwe middel R2R01 is en hoe
goed het wordt verdragen als gezonde deelnemers dit gebruiken.

Ook onderzoeken wij hoe snel en in hoeverre R2R01 in het lichaam wordt
opgenomen, getransporteerd, en uitgescheiden. Daarnaast kijken we naar het
effect van R2R01 op de concentraties van 2 biomarkers in het bloed. In deel B
kijken we naar het effect van R2R01 op de doorbloeding van de nier.

De effecten van R2R01 vergelijken we met de effecten van een placebo. Een
placebo is een middel zonder werkzame stof. Let op: wanneer we de term
'onderzoeksmiddel' in dit document gebruiken, dan bedoelen we R2R01, placebo,
of beide.

R2R01 is nog niet eerder aan mensen toegediend. Het is wel uitgebreid in het
laboratorium getest en op dieren. R2R01 wordt in verschillende sterktes getest.

Deel B alleen
Tijdens dit onderzoek krijgt men op 3 tijdspunten ook p-aminohippuraat en/of
iohexol. Dit is om het effect van R2R01 op de doorbloeding van de nier te
bepalen. P-aminohippuraat en iohexol zijn allebei geregistreerde middelen die
gebruikt worden voor diagnostiek.

Deel A
Totale duur: 9 weken
Voor Groep A1, A3, A4 en A5

Keuring > Dag -28 tot en met Dag 2

Behandelingsperiode - Aankomst > Dag -1
Behandelingsperiode - Verblijfsperiode > Dag -1 tot en met Dag 6
Behandelingsperiode - Toediening van onderzoeksmiddel > Dag 1
Behandelingsperiode - Vertrek > Dag 6

Nacontrole (telefonisch) > Dag 36

Groep A2
Totale duur: 12 weken

Keuring > Dag -28 tot en met Dag 2 voorafgaand aan de eerste periode

Behandelingsperiode 1 en 2 - Aankomst > Dag -1 van elke periode
Behandelingsperiode 1 en 2 - Verblijfsperiode > Dag -1 tot en met Dag 6 van
elke periode
Behandelingsperiode 1 en 2 - Toediening van onderzoeksmiddel > Dag 1 van elke
periode
Behandelingsperiode 1 en 2 - Vertrek > Dag 6 van elke periode

Nacontrole (telefonisch) > Dag 36

Er zit ten minste 2 weken tussen Dag 1 van beide periodes

Deel B
Totale duur: 11 weken

Keuring > Dag -28 tot en met Dag 3 (keuringsmetingen)

Behandelingsperiode - Verblijfsperiode > Dag -2 tot en met Dag 19
Behandelingsperiode - Aankomst > Dag -2
Behandelingsperiode - Toediening van p-aminohippuraat en iohexol > Dag -1
Behandelingsperiode - Toediening van onderzoeksmiddel > Dag 1 t/m 11
Behandelingsperiode - Toediening van iohexol en onderzoeksmiddel > Dag 12
Behandelingsperiode - Toediening van p-aminohippuraat en onderzoeksmiddel > Dag
13
Behandelingsperiode - Toediening van onderzoeksmiddel > Dag 14
Behandelingsperiode - Vertrek > Dag 19

Nacontrole (telefonisch) > Dag 49

Deel A Groep A1, A3, A4 en A5 Vrijwilligers krijgen R2R01 of placebo éénmaal als een onderhuidse (subcutane) injectie toegediend. Groep A2 In Periode 1 krijgen vrijwilligers R2R01 of placebo éénmaal als een onderhuidse (subcutane) injectie toegediend en in Periode 2 éénmaal direct in een bloedvat als een 15-minuten durend intraveneus infuus. In onderstaande tabel staan de geplande behandelingen in elke groep. In Groepen A3 t/m A5 kan de hoeveelheid van het onderzoeksmiddel aangepast worden. Bijvoorbeeld omdat het onderzoeksmiddel meer of minder effect heeft dan gedacht. De hoeveelheid zal echter niet lager zijn dan 1.0 mg en niet hoger dan 48.0 mg. De hoeveelheid zal alleen worden verhoogd als de lagere hoeveelheid in de vorige groep goed verdragen is en de Medisch Ethische Toetsingscommissie geen bezwaar heeft. Indien de bijwerkingen naar het oordeel van de onderzoekers onaanvaardbaar zijn, zullen we het onderzoek stoppen of de hoeveelheid van het onderzoeksmiddel verlagen. Hieronder staan de geplande behandelingen in dit onderzoek: Groep | Dag | Behandeling | Toedieningswijze | Hoe vaak A1 | Dag 1 | R2R01 1.0 mg of placebo | Subcutane injectie | Eénmalig A2 | Dag 1 van Periode 1 | R2R01 4.0 mg of placebo | Subcutane injectie | Eénmalig A2 | Dag 1 van Periode 2 | R2R01 4.0 mg of placebo | 15-minuten infuus | Eénmalig A3 | Dag 1 | R2R01 12.0 mg of placebo | Subcutane injectie | Eénmalig A4 | Dag 1 | R2R01 24.0 mg of placebo | Subcutane injectie | Eénmalig A5 | Dag 1 | R2R01 48.0 mg of placebo | Subcutane injectie | Eénmalig * Indien de hoeveelheid hoger of lager dan gepland zal zijn, wordt dit mondeling toegelicht. Deel B Vrijwilligers krijgen R2R01 of placebo gedurende 14 dagen als een onderhuidse (subcutane) injectie toegediend. In onderstaande tabel staan de geplande behandelingen in elke groep. In Groepen B1 t/m B3 kan de hoeveelheid van het onderzoeksmiddel aangepast worden. Bijvoorbeeld omdat het onderzoeksmiddel meer of minder effect heeft dan gedacht. De hoeveelheid zal echter niet lager zijn dan 5.0 mg en niet hoger dan 30.0 mg. De hoeveelheid zal alleen worden verhoogd als de lagere hoeveelheid in de vorige groep goed verdragen is en de Medisch Ethische Toetsingscommissie geen bezwaar heeft. Indien de bijwerkingen naar het oordeel van de onderzoekers onaanvaardbaar zijn, zullen we het onderzoek stoppen of de hoeveelheid van het onderzoeksmiddel verlagen. Men krijgt p-aminohippuraat op Dag -1 en Dag 13 als een intraveneus infuus voor een duur van in totaal 2 uur. P-aminohippuraat is een geregistreerd diagnostisch middel dat wordt gebruikt om te onderzoeken of R2R01 de doorbloeding van de nieren beïnvloedt. Men krijgt iohexol op Dag -1 en Dag 12 als een intraveneus infuus met een duur van maximaal 5 minuten. Iohexol is een geregistreerd diagnostisch middel dat wordt gebruikt om te onderzoeken of R2R01 de functie van de nieren beïnvloedt. Hieronder staan de geplande behandelingen in dit onderzoek: Groep | Dag | Behandeling* | Toedieningswijze | Hoe vaak B1 | Dag -1 | p-aminohippuraat** en iohexol (5 ml bevattend 3.236 g) | intraveneus infuus | éénmaal B1 | Dag 12 | iohexol (5 ml bevattend 3.236 g) | intraveneus infuus | éénmaal B1 | Dag 13 | p-aminohippuraat** | intraveneus infuus | tweemaal daags B1 | Dag 1 t/m 14 | R2R01 5.0 mg of placebo | subcutane injectie | éénmaal daags gedurende 14 dagen B2 | Dag -1 | p-aminohippuraat** en iohexol (5 ml bevattend 3.236 g) | éénmaal B2 | Dag 12 | iohexol (5 ml bevattend 3.236 g) | intraveneus infuus | éénmaal B2 | Dag 13 | p-aminohippuraat** | intraveneus infuus | tweemaal daags B2 | Dag 1 t/m 14 | R2R01 15.0 mg of placebo | subcutane injectie | éénmaal daags gedurende 14 dagen B3 | Dag -1 | p-aminohippuraat** en iohexol (5 ml bevattend 3.236 g) | intraveneus infuus | éénmaal B3 | Dag 12 | iohexol (5 ml bevattend 3.236 g) | intraveneus infuus | éénmaal B3 | Dag 13 | p-aminohippuraat** | intraveneus infuus | tweemaal daags B3 | Dag 1 t/m 14 | R2R01 30.0 mg of placebo | subcutane injectie | éénmaal daags gedurende 14 dagen * Indien de hoeveelheid hoger of lager dan gepland zal zijn, dan vertellen we vrijwilligers dat. ** De daadwerkelijke dosering is afhankelijk van lichaamsgewicht.

Bloedafname/intraveneus infuus
Bloedafnames kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven. Het gebruik van
een verblijfscanule of een intraveneus infuus kan soms leiden tot ontsteking,
zwelling, verharding van de ader, of bloedstolling en bloeding (blauwe plekken)
rondom de prikplaats. Bij sommige personen kan een bloedafname soms bleekheid,
misselijkheid, zweten, lage hartslag, of bloeddrukdaling met duizeligheid of
flauwvallen veroorzaken.

In deel A nemen we ongeveer 125 milliliter (ml) (voor Groep A1, A3, A4 en A5)
of 255 mL (voor Groep A2) bloed af in totaal.
In deel B nemen we ongeveer 283 milliliter (ml) (voor Groep B1 en B3) of 403 ml
(voor Groep B2) bloed af in totaal. Bij Groep B2 wordt meer bloed afgenomen
voor het meten van de concentratie van een afbraakproduct van het
onderzoeksmiddel.

Deze hoeveelheid geeft bij volwassenen geen problemen. Ter vergelijking: bij de
bloedbank wordt 500 ml bloed per keer afgenomen. Als de onderzoeker dit nodig
vindt om de veiligheid van de deelnemer te kunnen waarborgen, kunnen extra
monsters worden genomen voor eventueel aanvullende testen. Als dit gebeurt zal
de totale hoeveelheid afgenomen bloed meer zijn dan de hierboven aangegeven
hoeveelheid.

Hartfilmpje
Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden op armen, borst en benen
geplaatst. Langdurige toepassing van deze elektroden kan huidirritatie
veroorzaken.

Vasten
Als vrijwilligers langdurig moeten vasten tijdens het onderzoek, kan dit leiden
tot klachten zoals duizeligheid, hoofdpijn, maagklachten of flauwvallen.

Subcutane injectie
Subcutane injecties kunnen een plaatselijke reactie geven, zoals zwelling,
roodheid of jeuk.

Coronavirus test
Monsters voor de coronavirus test zullen met wattenstaafjes achter in de neus
en keel worden afgenomen. Het afnemen van de monsters duurt slechts enkele
seconden, maar kan ongemak veroorzaken en een onaangenaam gevoel geven. Het
afnemen van een monster achter in de keel kan er toe leiden dat vrijwilliger
moet kokhalzen. Wanneer het monster achter in de neus wordt afgenomen kan
vrijwilliger een prikkelend gevoel ervaren en kunnen de ogen gaan tranen.