Een fase 3, gerandomiseerd, open-label, gecontroleerd, multicenter onderzoek van zandelisib (ME 401) in combinatie met rituximab versus standaard immuno-chemotherapie bij patiënten met gerecidiveerd indolent non-hodgkinlymfoom (iNHL)

Indolente B-cellymfomen (NHL*s), waaronder folliculair lymfoom (FL) en
marginalezonelymfoom (MZL), hebben over het algemeen een goede prognose en
mediane overlevingspercentages langer dan 10 jaar, maar zijn niet te genezen
met momenteel beschikbare therapeutische opties, met name voor diegenen met
gevorderde stadia bij diagnose. Hoewel FL en MZL aanvankelijk op de behandeling
reageren, is hun natuurlijke geschiedenis gekenmerkt door remissies en
recidieven. Hoewel de meeste recidieven over het algemeen met succes behandeld
kunnen worden, vermindert de kwaliteit en de duur van remissies na verloop van
tijd. Tot slot, deze lymfoom ontwikkelen tot refractaire ziekte of ondergaan
transformatie in een agressief histologisch type met slechte prognose.
Therapeutische opties voor niet eerder behandelde FL en MZL omvatten
anti-CD20-immunotherapie als monotherapie (meestal met rituximab (Rituxan®,
MabThera® of biosimilar, [R]); in dit protocol, verwijst [R] hierna naar
rituximab, d.w.z. Rituxan, MabThera of biosimilar); naar op anti-CD20
gebaseerde immuno-chemotherapie (meestal de combinatie van R met
cyclofosfamide, hydroxydoxorubicine, vincristine en prednison (CHOP) aangeduid
als R-CHOP, of het alkylerend middel bendamustine (B) aangeduid als R-B).
Andere chemotherapieregimes zijn ook aanvaardbaar in combinatie met een
anti-CD20-antilichaam en de combinatie van R en lenalidomide (Revlimid® [L])
(R-L).
Voor patiënten met gerecidiveerde ziekte kan een vergelijkbare
immuno-chemotherapie-aanpak worden gebruikt, met behulp van een
chemotherapieregime dat niet eerder is toegediend. De combinaties van R-B
toonde een hoge mate van objectieve respons van >= 90%, en mediane
progressievrije overleving (progression-free survival, PFS) van 23-24 maanden.
Combinatie van R en chemotherapie voor gerecidiveerde ziekte wordt in verband
gebracht met een PFS van ongeveer 18 maanden. Resultaten voor respons variëren
afhankelijk van de duur van eerdere respons, ziekte- en patiëntgerelateerde
factoren. Echter, de ziekte zal onvermijdelijk recidiveren. Daarom zijn er
actieve middelen met andere werkingsmechanismen dan cytotoxische chemotherapie
nodig voor patiënten met gerecidiveerde ziekte. Bovendien, omdat de gemiddelde
leeftijd van patiënten met FL en MZL bij recidief > 60 jaar is, moeten de
nieuwe behandelingsopties goed worden verdragen en de toxiciteiten vermijden
die doorgaans gemeld worden met chemotherapie.
Het is gebleken dat fosfoinositide 3-kinase (PI3K)-remmers, een nieuwe klasse
geneesmiddelen voor B-cel-maligniteiten, actief is bij patiënten met FL en MZL,
maar het voordeel van de behandeling wordt vaak beperkt door aan klasse
geassocieerde toxiciteiten die mogelijk verband houden met immunologische
stoornis, waaronder effecten op regulerende T-cellen. Deze toxiciteiten zijn
vaak vertraagd en cumulatief van aard, en omvatten diarree en colitis,
stomatitis, hepatitis (verhoging van transaminasen), infectieuze en
niet-infectieuze pneumonitis.
Zandelisib (codenaam ME-401) is een oraal biologisch beschikbare PI3Kδ-remmer
met optimale farmacologische eigenschappen en hoge potentie, met een
halfwaardetijd in plasma (t*) van ongeveer 28 uur, wat een eenmaal daagse
dosering staaft. In een lopend fase 1b-onderzoek (ME-401-002) is zandelisib
beoordeeld in een continu dagelijks doseringsschema (CS) en een intermitterend
schema (IS), met zandelisib dagelijks gegeven voor 2 initiële cycli, gevolgd
door 1 week behandeling, 3 weken geen behandeling bij elke daaropvolgende
cyclus van 28 dagen. Uit voorlopige gegevens blijkt dat beide
behandelingsschema*s in verband zijn gebracht met een hoog en vergelijkbaar
responspercentage bij proefpersonen met indolente B-cel-maligniteiten, terwijl
het IS leidde tot een significante vermindering van aan graad (Gr) 3 klasse
gerelateerde bijwerkingen (adverse events, AE*s) vergeleken met CS. De
incidentie van deze AE*s met respectievelijk het IS en het CS, waren:
colitis/diarree (5% en 23%), uitslag/huidreactie (0% en 8%), stomatitis (0% tot
3%), AST-/ALT-verhoging (2% en 8%), longontsteking/infectieuze pneumonitis (2%
en 10,0%). Met IS-dosering werden deze Gr 3 AE*s niet gemeld na cyclus 3,
wanneer zandelisib wordt toegediend gedurende 1 week per cyclus, terwijl er een
voortdurende toename van het cumulatieve risico van Gr 3 AE*s is in de
CS-groep.
In 36 proefpersonen met FL in de IS-groep bedroeg het totale responspercentage
(overall response rate, ORR) 83% (76% in de monotherapiegroep, 89% in
zandelisib in combinatie met rituximab) en de mediane duur van de respons werd
niet bereikt met een mediane follow-up van 13,2 maanden (15,4 maanden voor
monotherapie en 12,8 maanden in combinatie met rituximab). De ORR in 9
proefpersonen met CLL/SLL bedroeg 89% (100% monotherapie en 83%
combinatietherapie met rituximab) en 100% in 4 proefpersonen met MZL (allen
ingeschreven in de rituximab-combinatiegroep). Behandeling op IS bleek goed
verdragen te worden, met weinig proefpersonen met aan Gr 3 klasse gerelateerde
AE*s. Degenen die onderbrekingen in de behandeling hadden, werden met succes
opnieuw uitgedaagd met zandelisib-behandeling.
Tot op heden zijn meer dan 150 proefpersonen behandeld met zandelisib als
monotherapie of in combinatie met andere middelen. Zandelisib-monotherapie
wordt beoordeeld in een globaal fase 2-onderzoek bij proefpersonen met FL die 2
voorafgaande behandelingslijnen hebben ontvangen. IS-dosering wordt beoordeeld
bij alle klinische onderzoeken met zandelisib.

Dit onderzoek heeft als doel het testen van de hypothese dat zandelisib in
combinatie met rituximab een beter profiel van klinische activiteit en
risico/voordeel heeft, vergeleken met standaard 2e lijn immuno-chemotherapie
(R-CHOP/R-B) bij proefpersonen met gerecidiveerd FL of MZL.

Primaire doelstelling
• Het aantonen dat zandelisib in combinatie met R superieur is aan standaard
immuno-chemotherapie in het verlengen van PFS zoals bepaald door de
onafhankelijke toetsingscommissie voor respons (Independent Response Review
Committee, IRRC) bij eerder behandelde proefpersonen met folliculair en
marginalezonelymfoom.

Secundaire doelstellingen
• Tijd tot de volgende anti-lymfoombehandeling (TTNT)
• PFS bij volgende anti-lymfoombehandeling (PFS2)
• het vergelijken van zandelisib + R met standaard immuno-chemotherapie op
basis van ORR en volledig responspercentage (complete response rate, CRR) zoals
bepaald door de IRRC;
• het vergelijken van zandelisib + R met standaard immuno-chemotherapie op
basis van totale overleving (overall survival, OS);
• het evalueren van de beoordeling met FlymSI-18 van het door de patiënt gemeld
resultaat (Patient Reported Outcome, PRO);
• het beoordelen van PRO met EuroQol met 5 dimensies 3 Level (EQ-5D-3L);
• het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van zandelisib in
combinatie met R.

Verkennende doelstellingen
Het beoordelen van
• Werkzaamheid:
o PFS, CRR en ORR, zoals bepaald door de onderzoeker;
o ORR in week 24 door de onderzoeker en door de IRRC;
o Duur van response (Duration of response, DOR) door de onderzoeker en door de
IRRC;
o tijd tot progressie (Time to progression, TTP) door de onderzoeker en door de
IRRC;
• Het karakteriseren van de relatie tussen blootstelling aan zandelisib in
plasma met werkzaamheid en veiligheid.

Dit is een open-label, gerandomiseerd, fase 3-onderzoek in twee groepen bij
proefpersonen met gerecidiveerd of refractair FL en MZL, om de werkzaamheid en
veiligheid van zandelisib in combinatie met rituximab te beoordelen in
vergelijking met standaard immuno-chemotherapie (R-B of R-CHOP). Proefpersonen
moeten gerecidiveerd zijn na ten minste één eerdere lijn van systemische
immuno-chemotherapie. Eerdere behandeling moet een anti-CD20 monoklonaal
antilichaam (mAb) met chemotherapie zoals B, CHOP, CVP, FND of soortgelijke
regimes bevatten, of een anti-CD20 mAb met L.

Proefpersonen die voldoen aan de geschiktheidscriteria worden willekeurig in
een verhouding van 1:1 toegewezen aan één van de behandelingsgroepen:
• Groep 1: R plus zandelisib.
• Groep 2: R plus chemotherapie (CHOP of B).

Proefpersonen worden gestratificeerd op basis van onderstaande criteria:
• eerdere behandeling: anti-CD20 mAb in combinatie met een chemotherapieregime
of R-L die geen bendamustine bevatten vs. anti-CD20 mAb in combinatie met B;
• aantal eerdere behandelingen: 1 vs. > 1;
• NHL-histologie: FL vs. MZL;
• duur van het behandelingsvrije interval van de laatste op lymfoom gerichte
behandeling: <= 24 maanden vs. > 24 maanden.

De onderzoeksbehandelingen worden toegediend zoals hierboven aangegeven. De
behandeling zal op welk moment ook worden stopgezet in geval van
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Voor stopzetting van de
behandeling voor welke reden dan ook, met inbegrip van ziekteprogressie, moet
de onderzoeker de redenen met de medische monitor van de sponsor of diens
vertegenwoordiger bespreken.

De primaire analyse wordt gebaseerd op de beoordeling van de werkzaamheid door
een IRRC. Het beheer van proefpersonen wordt gebaseerd op de beoordeling van de
respons volgens de onderzoekers.

Tijdens het onderzoek wordt voortdurende controle van veiligheidsgegevens
uitgevoerd door de sponsor en een onafhankelijke commissie voor
gegevenscontrole (Data Monitoring Committee, DMC). Een onafhankelijke DMC
controleert regelmatig de veiligheid en werkzaamheid van gegevens van alle
proefpersonen voor het beoordelen van het voordeel/risico-profiel van de
behandeling met zandelisib-rituximab. De DMC zal ten minste eenmaal per 3
maanden bijeenkomen, waarbij de eerste gegevensbeoordelingsvergadering
plaatsvindt wanneer ongeveer 60 proefpersonen (~30 in elke arm) ten minste 1
behandelingscyclus hebben voltooid,of 6 maanden nadat de eerste proefpersoon is
gedoseerd, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Details van deze
beoordeling worden beschreven in een afzonderlijk DMC-handvestdocument.

Het onderzoek bestaat uit de volgende perioden:
• geschiktheidsonderzoek;
• behandeling;
• follow-up (follow-up voor de werkzaamheid tot ziekteprogressie, follow-up
voor de veiligheid en follow-up voor overleving).

Onderzoeksbehandelingen Zandelisib: Toegediend in een cyclus van 28 dagen. De zandelisib-capsule moet eenmaal daags worden ingenomen op de doseringsdagen op ongeveer hetzelfde tijdstip in de ochtend op de nuchtere maag, op het volgende schema: 60 mg dagelijks gedurende de eerste twee cycli van de behandeling (56 dagen) gevolgd door: 60 mg gedurende de eerste 7 dagen gevolgd door 21 dagen zonder behandeling in elke daaropvolgende 28-daagse cyclus, gedefinieerd als het IS. Rituximab: R is toegediend via intraveneuze infusie volgens institutionele normen; • R 375 mg/m2 lichaamsoppervlak op dag (D)1, D8, D15 en D22 van cyclus (C)1 en dan op D1 van C3, C4, C5 en C6, voor in totaal 8 dosissen in 6 cycli. Dosering van immuno-chemotherapie (C1-C6): R-B wordt als volgt toegediend in een cyclus van 28 dagen: • R intraveneus (i.v.) 375 mg/m2 lichaamsoppervlak op D1; • B i.v. 90 mg/m2 lichaamsoppervlak op D1 en D2. R-CHOP wordt als volgt toegediend in een cyclus van 21 dagen: • R i.v. 375 mg/m2 lichaamsoppervlak op D1; • cyclofosfamide i.v. 750 mg/m2 lichaamsoppervlak op D1; • doxorubicine i.v. 50 mg/m2 lichaamsoppervlak op D1; • vincristine i.v. 1,4 mg/m2 lichaamsoppervlak (maximale dosis 2 mg) op D1; • prednison 100 mg per dag oraal (PO) van D1 tot D5. Het chemotherapieregime toegediend tijdens de studie moet anders zijn dan wat gebruikt werd als eerdere behandelingslijn. • Proefpersonen die B met anti-CD20-antilichaam (R of obinutuzumab [O]) ontvingen als een eerdere behandelingslijn, worden toegewezen aan R CHOP indien gerandomiseerd voor de R chemotherapie behandelingsgroep. • Proefpersonen die CHOP of een ander chemotherapieregime (bijv. cyclofosfamide, vincristine, prednison [CVP], fludarabine, + mitoxantrone + dexamethason [FND]) ontvingen, met eerder anti-CD20-antilichaam (R of O) of R-L, zullen worden toegewezen aan R-B indien gerandomiseerd naar de R-chemotherapiegroep.

Deelnemers kunnen de bijwerkingen en ongemakken ervaren zoals hieronder
beschreven en in de bijlage. D van het patiënteninformatieformulier
- Er kan enig ongemak zijn van de metingen tijdens het onderzoek.
- Deelname aan het onderzoek kost de deelnemer extra tijd.
- De deelnemer zal vaker naar het ziekenhuis moeten komen
- De deelnemer dient zich te houden aan de studieovereenkomsten.
- De deelnemer dient zich te houden aan strikte regels voor het innemen van
geneesmiddelen.
- De vragenlijsten kunnen confronterend zijn
- De deelnemer wordt blootgesteld aan 83-133 mSv straling in het eerste jaar,
33-63 mSv in het tweede jaar en 22-42 mSv voor elk jaar
daaropvolgend. Als MUGA-scan wordt gebruikt, wordt de deelnemer
blootgesteld aan een extra stralingsdosis van 7-8 mSv

De volgende bijwerkingen van het studiegeneesmiddel komen vaak voor (bij 10% of
meer): (Alleen van toepassing op deelnemers aan groep 1)
• Diarree (losse ontlasting) en colitis (ontsteking van de dikke darm).
• Buikpijn (maagpijn) en constipatie.
• Verminderde eetlust.
• Gastro-oesofageale reflux (brandend maagzuur, zure reflux).
• Verstopte neus, natte hoest, infectie van de bovenste luchtwegen.
• Huiduitslag en huidreacties.
• Misselijkheid.
• Vermoeidheid.
• Hoesten.
• Oedeem perifeer (Zwellen van benen).
• Stomatitis (inflammatie van de mond en lippen).
• Hepatitis (inflammatie van de lever) zoals weerspiegeld door verhoogde
leverenzymen in laboratoriummetingen.
• Pneumonitis (inflammatie van de longen) en longontsteking (ontsteking van de
longen veroorzaakt door een infectie).
• Neutropenie (een reductie van bepaalde witte bloedcellen die door het lichaam
circuleren).
• Bloedcreatinine verhoogd (decreased nierfunctie).
• Trombocytopenie (een vermindering van bloedplaatjes/trombocyten [bloedplaates
die reageren op bloedingen door bloedvatletsel door samen te klonteren en een
bloedstolsel te vormen] dat door het lichaam circuleert).
• Pyrexie (verhoogde verhoogde temperatuur, koorts).

Voor deelnemers in groep 1 kan de behandeling een effectievere, veiligere en
minder toxische optie zijn in vergelijking met de standaardbehandeling, maar
ook deelnemers aan groep 1 kunnen helemaal geen direct voordeel krijgen