Meervoudig dosering studie om aan te tonen de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en effectiviteit van intraveneus toegediend ANXV (een recombinant humaan Annexine A5) aan patiënten met matig tot ernstige COVID-19; De CO-ANNEXIN studie.

Gedurende de laatste 14 maanden zijn meer dan 3,0 personen overleden aan de
gevolgen van CVOVID-19, een nieuwe klinische entiteit veroorzaakt door ernstig
ARDS ten gevolge van infectie door het SARS-CoV-2 virus. Er is nog geen
specifieke antivirale behandeling beschikbaar. Wij toonden recent aan dat het
aangeboren immuunsysteem en de stollingscascade oorzakelijk betrokken is bij
ernstig COVID-19, hiermee het hoge risico op trombose en vaatwandbeschadiging
verklarend.Het bleek dat de interactie tussen geactiveerde neutrofielen en de
stollingscascade, ook wel immuno-trombose genaamd, dit proces ongunstig
beïnvloedt en versterkt. Recent is het "Gevaar geassocieerd moleculaire
patroon" fosfatidylserine (PS, engelse term voor dit patroon is DAMP) gelieerd
aan dit pathogene mechanisme in COVID-19. Hiermee is PS een interessant
aangrijpingspunt voor therapie in COVID-19.
Annexine A5 is een humaan anticoagulant eiwit dat ontdekt is aan de
Universiteit Maastricht.
ANXV is het recombinante Annexine A5 dat momenteel in ontwikkeling is voor
geneesmiddel in immuno-trombotische vaataandoeningen, en hiermee in potentie
veelbelovend in COVID-19. ANXV onderdrukt de katalytische activiteit van PS. PS
wordt tot expressie gebracht door geactiveerde en beschadigde cellen, en als
DAMP activeert dit ontsteking en stollingsneiging. ANXV bindt met hoge
affiniteit aan PS en remt dus hiermee deze immunologie-trombotische cascade.
Onze hypothese is dat intraveneus ANXV toegediend aan matig tot ernstig zieke
COVID-19 pneumonie patiënten verdere klinische achteruitgang zal remmen en de
noodzaak tot invasieve beademing zal verminderen, en hiermee de prognose van
deze patiënten
gunstig zal beïnvloeden. De bevindingen van deze pilot studie, waarin opgenomen
indicatoren van effectiviteit op inflammatie en stolling, kunnen aanleiding
zijn voor gerandomiseerde gecontroleerde studies in de nabije toekomst.

Primair
Evaluatie van de potentiele effectiviteit, veiligheid, en tolerantie van
intraveneus toegediend ANXV, in opklimmende doses, en twee verschillende
doseringsschema's, in patiënten met bewezen matig tot ernstige COVID-19

Secundair
Bepalen van het farmacokinetische profiel van intravenous toegediend ANXV, in
opklimmende dosering, en twee verschillende snelheden van toediening , in
patiënten met matig tot ernstig COVID-19.

Dit is een open-label , optimale standaard behandeling gecontroleerde, niet
gerandomiseerde pilot studie, om te evalueren de effectiviteit, veiligheid,
verdraagbaarheid en farmacokinetiek, van meervoudige intraveneuze toediening
van ANXV, in patiënten met matig tot ernstig COVID-19.
De opzet is om 12 patiënten te includeren binnen een periode van maximaal zes
maanden.
Werving vindt plaats bij patiënten die zijn opgenomen op de medium- of
intensive care van ons academisch verwijscentrum. Potentiele kandidaten voor de
studie krijgen op klinische gronden hoge flow nasaal zuurstof toegediend
(Optiflow). Indien patiënten geschikt zijn deel te nemen en het PIF hebben
getekend, wordt bloed afgenomen om de baseline waarden van de relevante
studieparameters te bepalen. Ook worden alle baseline klinische parameters
vastgesteld. Alle patiënten krijgen optimale standaard zorg voor COVID-19.
Direct na afname van de baseline monsters, wordt ANXV toegediend. In het eerste
cohort (n=6) wordt gestart met 1mg ANXV in 60 minuten toegediend. Gedurende 8
uur wordt het effect hiervan onderzocht, met gestandaardiseerde bloedafnames,
en beoordelen van klinische veiligheid.
Indien deze toediening zonder problemen verloopt wordt na deze 8 uur de tweede
dosering toegediend, 1 mg in 15 minuten. Ook nu wordt het effect onder
nauwkeurig toezicht op klinische veiligheid aspecten, en met regelmatige
bloedafnames, om de effectiviteit te kunnen meten. Klinische effectiviteit
wordt met name bepaald door de eventuele veranderingen in bloeddruk en vooral
de zuurstofbehoefte.
Op dag twee wordt met een verdere identieke aanpak eerst 2 mg iv in 60 minuten
toegediend, en na 8 uur 2 mg in 15 minuten.
Indien de eerste zes patiënten zonder problemen met betrekking tot veiligheid
het protocol hebben doorlopen, zal gestart worden met het tweede cohort van 6
patiënten. In deze groep zal echter op dag 1 eenmalig 4 mg in 60 minuten worden
toegediend, gevolgd door 4 mg in 15 minuten.
Als controle wordt gebruik gemaakt van data die gegenereerd zijn/worden in de
COVAH biomarker studie.( Annexin and extracellular histon3 are novel biomarkers
for the progression of COVID-19. A bridging opportunity towards new treatment
strategies. METC 2020-1325). Uit de analyse van dit cohort patienten met
COVID-19 is vastgesteld dat er sprake is van sterk afwijkende
stollingsactivatie, met name de zogenaamde contactactivatie.

De eerste 6 patiënten krijgen 1 mg ANXV intraveneus in 60 minuten, (t=0), en daarna 1 mg i.v. in 15 minuten (t=8uur), op dag 1. De volgende dag krijgen deze 6 patiënten, indien er geen veiligheidsproblemen waren, 2 mg i.v. in 15 minuten, 8 uur later gevolgd door 2 mg i.v. in 60 minuten. Indien ook dit zonder veiligheids problemen verloopt zal een tweede cohort van 6 patiënten starten met 4 mg ANXV i,.v. in 60 minuten, gevolgd door 4 mg i.v. in 15 minuten.

De huidige studie draagt bij aan de ontwikkeling van een in potentie
veelbelovende klasse van geneesmiddelen bij matig tot ernstige COVID-19
pneumonie, waarbij verhoogd risico op stolselvorming en vaatwandschade een
kenmerkende en belangrijke uiting van ziekte is, geïnitieerd door de infectie
met het SARS-CoV-2 virus.
ANXV is gebaseerd op het cellulaire eiwit Annexine A5, hetgeen bindt aan het
"gevarenmolecuul" fosfatidylserine of PS. Deelname aan deze studie, gebaseerd
op het bovenbeschreven werkingsmechanisme kan resulteren (en is de leidende
hypothese) in het dempen cq remmen van de ontstekingsreactie, ook wel
beschreven als immuno-trombose, hetgeen een positief gevolg zal hebben voor het
klinische herstel
Echter, aangezien dit de eerste maal is dat ANXV wordt toegediend aan patiënten
met COVID-19, is het optimale doseringsschema en de toxiciteit, nog niet
bekend.Alle patiënten krijgen verder de optimale huidige standaardzorg en
medicatie.
Gebaseerd op de beschikbare data, wordt de dosis ANXV die maximaal wordt
toegediend in deze studie beschouwd als veilig.
Tijdens de studie wordt frequenter bloed afgenomen om de noodzakelijke analyses
te kunnen doen. Het totale volume wordt beschouwd als veilig en toegestaan.
Extra prikken is hierbij niet nodig.
Potentiële bijwerkingen van ANXV zijn (milde) hoofdpijn, duizeligheid, tremor,
maagklachten, spierpijn en spasme. ook kan er een huidreactie rond de
toedieningsopening ontstaan, of een lokaal hematoom.
Het risico op bloeding wordt beschouwd als minimaal.
Alle niet-invasieve metingen zijn onderdeel van de standaardzorg en vormen geen
extra belasting. De bloeddrukmeting kan een enkele keer als onaangenaam ervaren
worden, maar vormt geen gevaar.