Het effect van suppletie van creatine tijdens hemodialyse bij chronische hemodialyse patiënten; een pilot onderzoek

Dialyse is weliswaar een levensreddende behandeling maar helaas is de kwaliteit
van leven (KvL) van dialysepatiënten slecht en is de mortaliteit vele malen
hoger vergeleken met leeftijd- en geslachtsgenoten in de algehele bevolking.
Hoewel er enkele potentieel modificeerbare (bijvoorbeeld predialyse zorg en
voedingstoestand) en niet modificeerbare risico factoren (bijvoorbeeld leeftijd
en genetica) zijn geïdentificeerd voor de verhoogde mortaliteit en slechte KvL
bij patiënten met dialyse-afhankelijke patiënten met chronisch nierfalen, is er
dringend behoefte aan de identificatie van nieuwe - potentieel modificeerbare -
risicofactoren. Wij hebben de hypothese dat creatine deficiëntie een dergelijke
modificeerbare risico factor is, en een belangrijke rol speelt bij meerdere
oorzaken van de afgenomen KvL van hemodialyse patiënten zoals eiwit
ondervoeding, sarcopenie, vermoeidheid, spierzwakte, depressie, cognitieve
beperking en toegenomen gevoeligheid voor en een hoger risico op een
gecompliceerd beloop van infectieziekten. Wij stellen dat het aanvullen van
creatine vooral van belang is voor patiënten met dialyse-afhankelijke
chronische nierschade omdat (1) de endogene synthese van creatine ernstig
afgenomen is bij deze patiënten door de vrijwel volledige afwezigheid van de
nierfunctie en dus de vrijwel volledige afwezigheid van de eerste enzymatische
stap die nodig is voor de endogene productie van creatine vanuit de aminozuren
arginine en glycine (2) het ongehinderde verlies van creatine vanuit het bloed
naar de dialysevloeistof tijdens de hemodialyse behandeling en (3) inadequate
inname van creatine door adviezen voor een dieet dat de nadruk legt op
plantaardige eiwitten. Al deze factoren komen bovenop de normaal aanwezige
continue niet-enzymatische conversie van ongeveer 1.6-1.7% van de endogene
creatine pool richting creatinine, waardoor een continue aanvulling van
creatine nodig is door de combinatie van endogene synthese en inname met de
voeding om zo een 'steady-state' van creatine te handhaven. Dit is een nieuw
concept aangezien tot recent nier werd herkend dat nierfunctie een belangrijke
rol speelt bij de endogene creatine producties waardoor de capaciteit van
patiënten met dialyse-afhankelijke chronische schade om hun creatine
homeostase te handhaven tekort schiet door de conversie van creatine naar
creatinine en, additioneel, ongehinderd verlies van creatine naar de
dialysevloeistof. Patiënten met dialyse-afhankelijke chronische nierschade
kunnen voordeel hebben van aanvulling van creatine door hun endogene creatine
pool op peil te houden, waardoor de lichaamsfuncties die afhankelijk zijn van
de beschikbaarheid van creatine, zoals de normale spierfunctie, de hartfunctie,
de functie van het immuunsysteem en de hersenfunctie. Gebaseerd op deze nieuwe
en recente bevindingen, hypotheseren wij dat de toediening van creatine tijdens
hemodialyse kan helpen bij het op peil houden van de creatine homeostase bij
dialyse-afhankelijke patiënten en, als gevolg daarvan de spierfunctie, de
voedingsstatus, de neurocognitieve status, vermoeidheid en de KvL verbetert.

Het primaire doel van deze pilot studie is het onderzoeken van de haalbaarheid
van langdurige toediening van creatine tijdens hemodialyse.

Het secundaire doel van deze pilot studie is het onderzoeken van de veiligheid
van langdurige toediening van creatine tijdens hemodialyse en het vaststellen
van de optimale dosis om de - deficiënte - creatine pool aan te vullen.
Daarvoor zullen we de creatine concentratie in de dialysevloeistof stapsgewijs
ophogen (van 0.5 mM tot een maximum van 2mM), waarbij de concentratie van 2 mM
overeenkomt met de concentratie die bereikt kan worden na een orale bolus van
creatine).

Het derde doel is het verkrijgen van pilot gegevens m.b.t. het effect van
toediening van creatine tijdens hemodialyse op de spiermassa en -functie,
voedingsstatus, neurocognitieve status, vermoeidheid en KvL om zo een power
analyse te kunnen verrichten als basis voor een grotere interventie studie.

Block-gerandomiseerde dubbel-blinde placebo-gecontroleerde pilot studie bij 16
hemodialyse patiënten (die worden onderverdeeld in 4 groepen (0,5 mM, 1,0 mM,
1,5 mM, 2,0 mM) waarbij elke groep bestaat uit drie patiënten waarbij creatine
aan de dialysevloeistof wordt toegediend en 1 patiënt waarbij placebo wordt
toegediend). De totale duur van het onderzoek is 8 weken waarvan 6 weken
actieve behandeling en 2 weken 'wash-out'.

Creatine wordt toegevoegd aan de dialysevloeistof en zal dus continu tijdens de gehele hemodialyse behandeling worden toegediend. We zullen het effect onderzoeken van 4 oplopende concentraties van creatine (3 van de 4 patiënten per blok) of placebo (1 van de 4 patiënten per blok) bij 4 groepen van 4 patiënten: 0,5 mM, 1,0 mM, 1,5 mM, en 2,0 mM creatine. De patiënten worden behandeld met creatine aanvulling of met placebo (steriel water met dezelfde samenstelling als het dialysaat) tijdens elke hemodialyse behandeling gedurende een periode van in totaal 6 weken. Creatine-monohydrate, Creapure® "Pharma Quality" (geen GMP), geproduceerd door AlzChem Trostberg, Duitsland zal worden gebruikt voor het vervaardigen van een 50 mmol/L stock oplossing. Deze stock oplossing zal door ACE Pharmaceutical in Zeewolde gemaakt worden. Deze oplossing zal worden toegevoegd aan de dialysevloeistof zodat dialysaat concentraties van 0,5 mM, 1,0 mM, 1,5 mM, en 2,0 mM creatine bereikt worden.

Patiënten met dialyse-afhankelijke chronische nierschade hebben chronisch last
van meerdere ernstige en op dit moment onoplosbare gezondheidsproblemen die
samen de KvL ernstig beperken. Patiënten met dialyse-afhankelijke chronische
nierschade zijn niet in staat tot endogene creatine synthese en worden
bovendien tijdens elke hemodialyse behandeling blootgesteld aan ongehinderd
verlies van creatine van het bloed naar de dialysevloeistof. De creatine
deficiëntie, die hiervan het gevolg is, kan mogelijk een belangrijk deel van de
tot dusver onopgeloste gezondheidsproblemen en klachten van hemodialyse
patiënten verklaren. De preventie van het ongehinderde verlies van creatine
naar de dialyse vloeistof kan dus van groot voordeel zijn voor deze patiënten,
terwijl de belasting en risico's van deelname aan dit onderzoek verwaarloosbaar
zijn. De belasting t.a.v. deelname aan dit onderzoek is laag omdat de
behandeling tijdens de regulier hemodialyse behandeling. De toevoeging van
creatine aan de dialysevloeistof gaat niet gepaard met een langere duur van de
behandeling. Alleen tijdens in totaal 4 onderzoekshemodialyses wordt de patiënt
verzocht om 45 minuten voor de start van de dialyse behandeling aanwezig te
zijn en nadien 15 minuten langer te blijven voor het verrichten van testen en
het afnemen van vragenlijsten. De bloedafnames voor dit onderzoek geven geen
extra belasting omdat het bloed wordt afgenomen uit de dialyselijn. Het risico
van deelname aan dit onderzoek is eveneens verwaarloosbaar omdat creatine een
natuurlijke stof is die nodig is voor het normale metabolisme en wordt
toegevoegd aan de dialysevloeistof net als andere componenten van de
dialysevloeistof zoals natrium, kalium, magnesium, calcium als natuurlijke
stoffen die nodig zijn voor ons normale metabolisme. Voor creatine is het doel
van de toevoeging aan de dialysevloeistof het tegengaan van het ongehinderde
verlies naar de dialyse vloeistof.