Een fase 1, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde, enkelvoudige oplopende dosis, meervoudige oplopende dosis en voedseleffectstudie om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van LMT503 bij gezonde proefpersonen te evalueren.

LMT503 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van inflammatoire darmziekte. Inflammatoire darmziekte is een term die wordt
gebruikt om aandoeningen te beschrijven waarbij sprake is van een langdurige
ontsteking van het maagdarmkanaal. Inflammatoire darmziekte is een naam voor 2
aandoeningen, de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa (ontsteking van de dikke
darm). De langdurige ontsteking van het spijsverteringskanaal kan leiden tot
schade aan het spijsverteringskanaal. Zowel de ziekte van Crohn als colitis
ulcerosa worden meestal gekenmerkt door diarree, bloed uit de anus, buikpijn,
vermoeidheid en gewichtsverlies.

De precieze oorzaak van een inflammatoire darmziekte is onbekend, maar een
inflammatoire darmziekte is het gevolg van een defect immuunsysteem. Een goed
werkend immuunsysteem valt lichaamsvreemde organismen aan, zoals virussen en
bacteriën, om het lichaam te beschermen. Bij een inflammatoire darmziekte
reageert het immuunsysteem verkeerd. Deze verkeerde reactie zorgt voor een
langdurige ontsteking van het spijsverteringskanaal. LMT503 beïnvloedt de
reactie van het immuunsysteem door de overactievemacrofagen, bloedcellen die
het lichaam normaal gesproken beschermen tegen infectie en letsel, te
veranderen. LMT503 verandert de macrofagen van een type dat ontstekingen
veroorzaakt in een type dat ontstekingen vermindert en zorgt hiermee voor een
mogelijk oplossing. Deze verandering kan een veelbelovende therapie zijn voor
een inflammatoire darmziekte.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-519180-17-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

In dit onderzoek onderzoeken wij hoe veilig het nieuwe middel LMT503 is en hoe
goed het wordt verdragen als gezonde deelnemers dit gebruiken.

Ook onderzoeken wij hoe snel en in hoeverre LMT503 in het lichaam wordt
opgenomen, getransporteerd, en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek
genoemd). Daarnaast zal het effect van voedsel op de opname van LMT503 in het
lichaam worden onderzocht (alleen in Groep 3 van Deel A).

De effecten van LMT503 vergelijken we met de effecten van een placebo. Een
placebo is een middel zonder werkzame stof. Let op: wanneer we de term
'onderzoeksmiddel' in dit document gebruiken, dan bedoelen we LMT503, placebo,
of beide.

LMT503 is nog niet eerder door mensen gebruikt. Het is wel uitgebreid in het
laboratorium en op dieren getest. LMT503 wordt in verschillende sterktes
getest.

Deel A:

Voor het onderzoek is het nodig dat de vrijwilliger 1 periode van 5 dagen (4
nachten) in het onderzoekscentrum verblijft. Voor Groep 3 zijn het 2 perioden
van 5 dagen (4 nachten) en tussen beide toedieningen van het onderzoeksmiddel
zal tenminste 2 weken zijn. Na het verblijf/de verblijven volgt er 1 kort
bezoek aan het onderzoekscentrum. Dit korte bezoek vindt 5 tot 7 dagen na het
(laatste voor Groep 3) verblijf in het onderzoekscentrum plaats.

Dag 1 is de (eerste voor Groep 3) dag waarop de vrijwilliger het
onderzoeksmiddel krijgt. We verwachten de vrijwilliger 1 dag voor Dag 1 in het
onderzoekscentrum. De vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 4 (3
dagen na de inname van het onderzoeksmiddel) van het onderzoek.

Hieronder staat een overzicht van de dagen waarop de vrijwilliger in het
onderzoekscentrum verblijft of waarop een bezoek gebracht wordt aan het
onderzoekscentrum:

- Keuring
Dag -28 t/m Dag 1 voorafgaand aan de behandelperiode

- Verblijfsperiode
Dag -1 (aankomst) tot Dag 4 (vertrek)
(voor Groep 3, tenminste 2 weken na Dag 1 zal er nog een verblijfsperiode zijn
van 5 dagen.

- Nacontrole
5 tot 7 dagen na het (laatste voor Groep 3) verblijf in het onderzoekscentrum.



Deel B:

Voor het onderzoek is het nodig dat de vrijwilliger 1 periode van 11 dagen (10
nachten) in het onderzoekscentrum verblijft. Na het verblijf volgt er 1 kort
bezoek aan het onderzoekscentrum. Dit korte bezoek vindt 5 tot 7 dagen na het
verblijf in het onderzoekscentrum plaats.

Dag 1 is de eerste dag waarop de vrijwilliger het onderzoeksmiddel krijgt. We
verwachten de vrijwilliger 1 dag voor Dag 1 in het onderzoekscentrum. De
vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 10 van het onderzoek.

Hieronder staat een overzicht van de dagen waarop de vrijwilliger in het
onderzoekscentrum verblijft of waarop een bezoek gebracht wordt aan het
onderzoekscentrum.

- Keuring
Dag -28 t/m Dag 1 voorafgaand aan de behandelperiode

- Verblijfsperiode
Dag -1 (aankomst) tot en met Dag 10 (vertrek)

- Nacontrole
5 tot 7 dagen na het verblijf in het onderzoekscentrum.



De vrijwilliger krijgt LMT503 of placebo als tabletten via de mond met 240
milliliter (ml) water.

Alleen voor Deel A, Groep 3: Tijdens de eerste 4 uur na de inname van het
onderzoeksmiddel mag de vrijwilliger niet liggen (behalve wanneer een van de
onderzoekers dit vraagt), omdat dit de opname van het onderzoeksmiddel kan
beïnvloeden.

Alleen voor Deel A, Groep 3: Alle deelnemers zullen het onderzoeksmiddel
éénmaal met en éénmaal zonder ontbijt krijgen. In de 2e periode ontvangen ze
een vetrijk ontbijt met een vaste samenstelling dat precies op tijd moet worden
begonnen en binnen 20 minuten helemaal opgegeten moet worden.

Of de vrijwilliger LMT503 of placebo krijgt, wordt door loting bepaald. Per
groep krijgen 6 deelnemers LMT503 en 2 deelnemers placebo. Zowel de
vrijwilliger als de onderzoekers weten niet of de vrijwilliger LMT503 of
placebo krijgt. Als het voor de gezondheid belangrijk is, bijvoorbeeld in
geval van een ernstige bijwerking, kan dit wel worden opgezocht.

Uit veiligheidsoverwegingen zullen we bij Deel A, Groep 1 eerst 2 deelnemers
het onderzoeksmiddel geven. Eén deelnemer krijgt LMT503 en 1 deelnemer krijgt
placebo. De veiligheid en verdraagbaarheid van het onderzoeksmiddel in deze 2
deelnemers wordt zorgvuldig onderzocht. Als er binnen 24 uur na toediening geen
problemen zijn, dan zullen de overgebleven 6 deelnemers in Groep 1 ook het
onderzoeksmiddel krijgen (5 zullen LMT503 krijgen en 1 zal placebo krijgen).
Als uit de resultaten van de voorgaande groepen blijkt dat extra
voorzichtigheid nodig is, kunnen de andere groepen dit doseringsschema ook gaan
volgen. Indien dit het geval is, wordt de vrijwilliger voor aanvang van de
groep hierover geïnformeerd.

Na inname van het onderzoeksmiddel zal een van de onderzoekers de handen en
mond van de vrijwilliger inspecteren. Dit is om te controleren of het
onderzoeksmiddel is ingenomen.

In onderstaande tabel staan de geplande behandelingen in elke groep. In de groepen na de eerste groep kan de hoeveelheid van het onderzoeksmiddel aangepast worden. Bijvoorbeeld omdat het onderzoeksmiddel meer of minder effect heeft dan gedacht. De hoeveelheid zal echter niet lager zijn dan 50 mg en niet hoger dan 900 mg. De hoeveelheid zal alleen worden verhoogd als de lagere hoeveelheid in de vorige groep goed verdragen is en de Medisch Ethische Toetsingscommissie geen bezwaar heeft. Indien de bijwerkingen naar het oordeel van de onderzoekers onaanvaardbaar zijn, zullen we het onderzoek stoppen of de hoeveelheid van het onderzoeksmiddel verlagen. Deel A: Groep 1 krijgt op dag 1 LMT503 50 mg of placebo, éénmaal daags na gevast te hebben. Groep 2 krijgt op dag 1 LMT503 150 mg of placebo, éénmaal daags na gevast te hebben. Groep 3 krijgt op dag 1 LMT503 300 mg of placebo, éénmaal daags na gevast te hebben. krijgt op dag 1# LMT503 300 mg of placebo, éénmaal daags na een gevoed te zijn (vetrijk ontbijt). Groep 4 krijgt op dag 1 LMT503 600 mg of placebo, éénmaal daags na gevast te hebben. Groep 5 krijgt op dag 1 LMT503 XXX mg$ of placebo, éénmaal daags na gevast te hebben. Groep 6 krijgt op dag 1 LMT503 XXX mg$ of placebo, éénmaal daags na gevast te hebben. * Indien de hoeveelheid hoger of lager dan gepland zal zijn, dan vertellen wij de vrijwilligers dat. # Dag 1 van de tweede verblijfsperiode. $ De dosis wordt bepaald tijdens het onderzoek en op basis van de resultaten van de vorige groepen. Deel B: Groep 1 krijgt op dag 1 t/m 7 LMT503 150 mg of placebo, éénmaal daags na gevast te hebben of gevoed te zijn. Groep 2 krijgt op dag 1 t/m 7 LMT503 300 mg of placebo, éénmaal daags na gevast te hebben of gevoed te zijn. Groep 3 krijgt op dag 1 t/m 7 LMT503 600 mg of placebo, éénmaal daags na gevast te hebben of gevoed te zijn. * Indien de hoeveelheid hoger of lager dan gepland zal zijn, dan vertellen wij de vrijwilligers dat. # De voedselstatus wordt bepaald op basis van de resultaten van Groep 3 van Deel A.

Bloedafname:
Bloedafnames kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven. Het gebruik van
een verblijfscanule kan soms leiden tot ontsteking, zwelling, verharding van de
ader, of bloedstolling en bloeding rondom de prikplaats. Bij sommige personen
kan een bloedafname soms bleekheid, misselijkheid, zweten, lage hartslag, of
bloeddrukdaling met duizeligheid of flauwvallen veroorzaken.

Alles bij elkaar nemen we van de keuring tot de nacontrole ongeveer 115 mL
(Deel A groep 1,2,4,5 en 6) ; 203 mL (Deel A groep 3) ; 178 mL (Deel B) bloed
af. Deze hoeveelheden geven bij volwassenen geen problemen. Ter vergelijking:
bij de bloedbank wordt 500 ml bloed per keer in één keer afgenomen. Als de
onderzoeker dit nodig vindt om de veiligheid van de deelnemer te kunnen
waarborgen, kunnen extra monsters worden genomen voor eventueel aanvullende
testen. Als dit gebeurt dan kan de totale hoeveelheid afgenomen bloed meer zijn
dan de hierboven aangegeven hoeveelheid.

Hartfilmpje:
Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden op armen, borst en benen
geplaatst. Langdurige toepassing van deze elektroden kan huidirritatie
veroorzaken.

Vasten:
Als men tijdens het onderzoek langere tijd moet vasten, kan dit leiden tot
symptomen zoals duizeligheid, hoofdpijn, maagklachten of flauwvallen.

Coronavirus test:
Monsters voor de coronavirus test zullen met wattenstaafjes achter de neus en
keel worden afgenomen. Het afnemen van de monsters duurt slechts enkele
seconden, maar kan ongemak veroorzaken en een onaangenaam gevoel geven. Het
afnemen van een monster achter in de keel kan er toe leiden dat men moet
kokhalzen. Wanneer het monster achter in de neus wordt afgenomen kan men een
prikkelend gevoel ervaren en kunnen ogen gaan tranen.