Gecombineerd gebruik van geïnduceerde, van pluripotente stamcellen afgeleide cardiomyocyten en 3D-hartweefsel om therapieën voor pediatrisch hartfalen in Tetratologie van Fallot te ontwikkelen.

Hartfalen bij aangeboren hartafwijkingen (ConHD) is het resultaat van
langdurige abnormale stress - of werkbelasting - voor het hart, zelfs na een
operatie, in combinatie met een genetische mutatie die leidt tot de ConHD zelf.
De meest voorkomende vorm van ConHD die leidt tot hartfalen is Tetralogie van
Fallot (of pulmonalis atresie met VSD). Op dit moment bestaat er geen therapie
om het falende hart bij ConHD te ondersteunen. Daarom is er een dringende
behoefte om mechanismen van pediatrisch hartfalen bij Tetralogie van Fallot (of
pulmonalis atresie met VSD) te bestuderen en nieuwe therapeutische strategieën
te testen. Recente studies suggereren dat genetische variaties geassocieerd met
het misvormde hart bij ConHD ook de ontwikkeling en functie van cardiomyocyten
kunnen beïnvloeden en daardoor kunnen bijdragen aan hartfalen. De
onderzoeksvraag van deze studie is om de bijdrage van de genetische mutatie aan
de ontwikkeling van pediatrisch hartfalen bij ConHD te ontleden en om een **
platform te ontwikkelen om therapeutische strategieën te testen. Voor dat doel
willen we cardiomyocyten bestuderen die zijn afgeleid van geïnduceerde
pluripotente stamcellen (iPSC's), die op hun beurt worden gegenereerd uit het
bloed van patiënten. Bij patiënten bij wie restweefsel beschikbaar zal zijn van
chirurgie, zullen we de studies in cardiomyocyten vergelijken met
hartfunctiestudies verkregen uit kweken van restweefsels.

Het hoofddoel van de studie is het ontleden van de genetische en op stress
gebaseerde mechanismen voor de ontwikkeling van hartfalen bij kinderen bij
congenitale hartziekte (ConHD) met behulp van geïnduceerde pluripotente
stamcel-afgeleide cardiomycoytes (iPSC-CM's). De tweede doelstelling is het
ontwikkelen van een platform om de werkzaamheid van nieuwe
geneesmiddelen/therapieën op de cardiomycytenfunctie in iPSC-CM's te testen van
patiënten met een risico op het ontwikkelen van hartfalen bij ConHD. Het derde
doel is om de resultaten van iPS-CM's te verifiëren in gekweekte resterende
weefsels verkregen bij chirurgie (LTS).

Observationeel, niet-interventioneel, niet-therapeutisch patiëntgebaseerd
onderzoek.

Last: Eenmalige afname van 8 ml bloed zal plaatsvinden in combinatie met
geplande bloedafname of uit navelstrengbloed. Indien de mutatie al voor de
geboorte bekend is (bij prenatale diagnostiek) wordt indien mogelijk bloed
afgenomen uit navelstrengbloed, dit is niet belastend. Als alternatief zal
bloed worden afgenomen vóór de operatie of hartkatheterisatie (indien nodig),
wanneer de patiënt onder narcose is, wat niet pijnlijk zal zijn, of tijdens de
voorbereiding voor de operatie in combinatie met routinematige bloedafname. Het
bloedvolume van patiënten tijdens de operatie is voor kinderen ~ 85 ml/kg, het
gemiddelde gewicht bij de operatie 5 kg, dus 8 ml is < 3% van het totale
bloedvolume en kan veilig worden afgenomen. Restweefsel dat tijdens de operatie
is verkregen, wordt in het 3D-LTS-kweeksysteem gemonteerd. De andere beschreven
onderzoeken zijn allemaal routineprocedures tijdens het opwerken voor operaties
en vervolgbezoeken.
Voordelen: er zijn geen directe voordelen voor de patiënten verbonden aan
deelname.
Groepsgebondenheid: Dit onderzoek kan alleen worden gedaan bij kinderen met een
ConHD, aangezien deze patiënten risico lopen of hartfalen hebben ontwikkeld. De
kinderen hebben een operatie nodig en daarom kan er restweefsel beschikbaar
komen. Bovendien moet de genetische variatie bekend zijn, aangezien
routinematige genetische screening beschikbaar is gekomen voor patiënten die in
de afgelopen tien jaar zijn geboren, kan dit onderzoek alleen bij kinderen
worden uitgevoerd.