Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, klinisch fase III-onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van cobitolimod als inductie- en onderhoudsbehandeling bij deelnemers met matige tot ernstige actieve linkszijdige colitis ulcerosa.

Achtergrond en rationale:
Cobitolimod is een volledig synthetisch op DNA gebaseerde 19-mer ODN. Het
geneesmiddel werkt als een immunomodulerend middel door zich te richten op de
TLR9 die aanwezig is in immuuncellen of op het oppervlak van epitheelcellen.
Deze immuuncellen (bijv. B-cellen, macrofagen en plasmacytoïde dendritische
cellen) bevinden zich in grote hoeveelheden op mucosale oppervlakken, zoals
darm- en neusslijmvlies. Cobitolimod wordt rectaal toegediend op de
ontstekingsplaats als een 50 ml klysma. Daarbij wordt het geneesmiddel in nauw
contact gebracht met een groot aantal beoogde doelcellen in een gebied dat rijk
is aan cellen met TLR9-expressie. Binding van de TLR9 door cobitolimod zet de
cellen aan tot het produceren van anti-inflammatoire cytokinen, zoals IL10,
waarvan wordt aangenomen dat ze belangrijk zijn voor het klinisch effect van
cobitolimod.
Op basis van gegevens uit niet-klinische onderzoeken en vijf klinische
onderzoeken is cobitolimod veilig en wordt het goed verdragen bij de
behandeling van colitis ulcerosa.
In het voltooide fase IIb-onderzoek, CSUC-01/16 CONDUCT, bereikten aanzienlijk
meer patiënten die twee toedieningen van cobitolimod 250 mg (2 x 250 mg) 3
weken na elkaar kregen klinische remissie in I-week 6 dan patiënten die een
placebo kregen. De resultaten in verschillende klinisch relevante secundaire
eindpunten ondersteunden de werkzaamheid van de dosis van 2 x 250 mg; dit was
de hoogste dosis cobitolimod die in het onderzoek werd gebruikt.
Het volledige fase III-programma voor cobitolimod bij de behandeling van matige
tot ernstige colitis ulcerosa omvat twee inductieonderzoeken (inductie 1- en
inductie 2-onderzoek) en één onderhoudsonderzoek. Het eerste protocol (dit
protocol) betreft het inductie 1-onderzoek en het onderhoudsonderzoek. Het
tweede inductieonderzoek (inductie 2-onderzoek) wordt als afzonderlijk protocol
ontwikkeld. Het onderhoudsonderzoek omvat deelnemers uit zowel de inductie 1-
als de inductie 2-onderzoeken.
In het huidige fase III-onderzoek, CSUC-01/21 CONCLUDE, is de dosis van 250 mg
(tweemaal toegediend met een pauze van 3 weken) voor inductiebehandeling
geselecteerd, op basis van de aangetoonde werkzaamheid in het CSUC-01/16
CONDUCT-onderzoek. Aangezien de aangetoonde werkzaamheid echter werd
waargenomen voor de hoogste dosis cobitolimod die in dat onderzoek wordt
gebruikt, is het mogelijk dat een dosis van hoger dan 250 mg extra werkzaamheid
kan bieden. Daarom zal een dosis van 500 mg (tweemaal toegediend met een pauze
van 3 weken) worden verkend met een aanvullende actieve onderzoeksgroep voor
inductiebehandeling in dit onderzoek in een adaptieve opzet. De selectie van de
dosis cobitolimod van 500 mg wordt gerechtvaardigd door eerdere
veiligheidsgegevens en toxicologische onderzoeken. De twee actieve dosisgroepen
worden beoordeeld voor inductiebehandeling in inductiestudie 1, waarbij alleen
de *winnende dosis* wordt voortgezet na de tussentijdse analyse en wordt
beoordeeld op bevestigende werkzaamheid in vergelijking met placebo in I-week
6. Deelnemers in beide actieve dosisgroepen worden beoordeeld op veiligheid.
Deelnemers die reageren op de winnende dosis in I-week 6 worden opnieuw
gerandomiseerd naar een onderhoudsbehandeling met de winnende dosis of met
placebo.

Onderzoeksdoelstellingen:
Primaire doelstelling: Inductie
Het beoordelen van de werkzaamheid van behandeling met cobitolimod vergeleken
met placebo bij het induceren van klinische remissie bij deelnemers met matige
tot ernstige actieve linkszijdige colitis ulcerosa.
Secundaire doelstellingen: Inductie
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van cobitolimod in
vergelijking met placebo.
• Het beoordelen van de werkzaamheid van behandeling met cobitolimod in
vergelijking met placebo bij klinische symptomen, endoscopie en histologische
eindpunten.
• Het beoordelen van de werkzaamheid van behandeling met cobitolimod in
vergelijking met placebo voor andere secundaire eindpunten.
Verkennende doelstellingen: Inductie
• Het verkennen van de werkzaamheid van behandeling met cobitolimod in
vergelijking met placebo voor andere verkennende eindpunten.
Primaire doelstelling: Onderhoud
Het beoordelen van de werkzaamheid van cobitolimod onderhoudsbehandeling in
vergelijking met placebo bij het induceren of behouden van klinische remissie,
bij deelnemers met klinische respons in I-week 6 na inductiebehandeling met
cobitolimod.
Secundaire doelstellingen: Onderhoud
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van cobitolimod in
vergelijking met placebo.
• Het beoordelen van de werkzaamheid van onderhoudsbehandeling met cobitolimod
in vergelijking met placebo bij klinische symptomen, endoscopie en
histologische eindpunten.
• Het beoordelen van de werkzaamheid van onderhoudsbehandeling met cobitolimod
in vergelijking met placebo voor andere secundaire eindpunten.
• Het beoordelen van HRQoL en gezondheidseconomie.
Verkennende doelstellingen: Onderhoud
Het verkennen van de werkzaamheid van onderhoudsbehandeling met cobitolimod in
vergelijking met placebo voor andere werkzaamheidseindpunten.

Opzet van het onderzoek:
Dit fase III-protocol omvat een inductie- en onderhoudsonderzoek. Dit zijn
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken in meerdere
centra met parallelgroepen naar cobitolimod bij deelnemers met matige tot
ernstige actieve linkszijdige colitis ulcerosa die onvoldoende respons vertonen
op conventionele, biologische behandelingen (infliximab, adalimumab, golimumab,
vedolizumab, ustekinumab), JAK-remmer (tofacitinib) of andere goedgekeurde
gevorderde behandeling voor colitis ulcerosa.

Inductieonderzoek
Inductieonderzoek 1 heeft een adaptieve opzet in twee fasen. In stadium 1 wordt
de werkzaamheid onderzocht van twee verschillende doses cobitolimod, 250 mg en
500 mg, met placebo als controle. In fase 2 zal het onderzoek de niet-winnende
dosis achterwege laten en doorgaan met de winnende dosis cobitolimod. De
primaire doelstelling van het inductieonderzoek is het bevestigen van een
superieure werkzaamheid vergeleken met placebo van de winnende dosis
cobitolimod.
In stadium 1 worden deelnemers willekeurig toegewezen in een verhouding van
1:1:1 aan het krijgen van twee rectale doses (3 weken tussentijd) cobitolimod
250 mg, cobitolimod 500 mg of placebo. Wanneer 44 deelnemers in elke groep in
aanmerking komende werkzaamheidsgegevens hebben voor het primair eindpunt in
I-week 6, wordt een tussentijdse analyse uitgevoerd. Dit geeft richtlijnen
welke dosis (cobitolimod 250 mg of 500 mg) achterwege wordt gelaten en welke
dosis zal worden gebruikt in fase 2 van dit inductieonderzoek.
De tussentijdse analyse omvat ook een futiliteitsanalyse.
In fase 2 worden 154 extra deelnemers per resterende groep geworven en
willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 aan de winnende dosis
cobitolimod of aan placebo. Bestaande deelnemers in de groep met de geschrapte
dosis cobitolimod worden opgevolgd voor veiligheid, maar worden niet opgenomen
in de laatste werkzaamheidsbeoordeling in I-week 6.
Randomisatie in stadium 1 en stadium 2 wordt gestratificeerd voor gelijktijdig
gebruik van GCS-behandeling en voor eerdere behandeling met biologicals,
JAK-remmers of andere goedgekeurde geavanceerde therapie. De bezoeken aan het
ziekenhuis voor inductieonderzoek zullen plaatsvinden bij de screening, I-week
0, I-week 3 en I-week 6. Een volledige colonoscopie wordt uitgevoerd tijdens de
screening, met een maximum van 10 dagen tussen de colonoscopie en de
randomisatie. In week 6 wordt een flexibele sigmoïdoscopie uitgevoerd.
Endoscopieën worden centraal gelezen.
Deelnemers dienen het onderzoeksgeneesmiddel zelf toe in het ziekenhuis onder
toezicht van het onderzoekspersoneel, om ervoor te zorgen dat deelnemers het
onderzoeksgeneesmiddel zelf thuis kunnen toedienen tijdens het
onderhoudsonderzoek.

Onderhoudsonderzoek
Deelnemers die klinische respons bereiken in I-week 6 na het starten van de
inductiebehandeling komen in aanmerking voor het onderhoudsonderzoek. Klinische
respons wordt gedefinieerd als een afname in de Mayo-score van 3 componenten
(rectale bloeding, ontlastingsfrequentie en endoscopie) van ten minste twee (2)
punten en ten minste 35% ten opzichte van I-week 0, met een afname in de
subscore voor rectale bloeding van ten minste één (1) punt of een subscore voor
rectale bloeding van 0 of 1. Geschikte deelnemers (responders in I-week 6)
worden opnieuw gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar de winnende dosis
cobitolimod of naar placebo, eenmaal per 3 weken toegediend. Deelnemers die in
het inductieonderzoek werden behandeld met placebo of de geschrapte dosis en
die voldoen aan het criterium van responder in de beoordeling in I-week 6 gaan
door naar het onderhoudsonderzoek, maar worden uitgesloten van de
werkzaamheidsanalyse.
Ten minste 250 responders op de winnende dosis cobitolimod zullen worden
ingeschreven in het onderhoudsonderzoek uit het inductie 1-onderzoek en het
daaropvolgende inductie 2-onderzoek (dat buiten het toepassingsgebied van dit
protocol valt).
Deelnemers aan het onderhoudsonderzoek worden gepland voor bezoeken aan het
ziekenhuis of voor virtuele bezoeken in M-week 0, 7, 15, 23, 31, 39 en 45 (zie
SoA).
Bij de eerste toediening in het onderhoudsonderzoek (na her-randomisatie) wordt
de onderzoeksinterventie door de deelnemer zelf toegediend in het ziekenhuis
onder toezicht van het onderzoekspersoneel. Tijdens alle daaropvolgende
toedieningsmomenten wordt de onderzoeksinterventie elke derde week door de
deelnemer zelf thuis toegediend.
Bij alle bezoeken worden de deelnemers beoordeeld en opgevolgd. Als de ziekte
van de deelnemer verslechtert of niet verbetert, is het aan de onderzoeker om
te beoordelen of een alternatieve behandeling nodig is, en zo ja, om de nodige
actie te ondernemen.

Onderzoekstherapie en behandeling: In het inductieonderzoek 1 wordt cobitolimod 250 mg of 500 mg of placebo door de deelnemer zelf toegediend met een rectale klysma in I-week 0 en I-week 3, onder toezicht van het onderzoekspersoneel. De eerste dosis van de onderzoeksinterventie in het onderhoudsonderzoek (M-week 0) wordt zelf toegediend in het ziekenhuis onder toezicht van het onderzoekspersoneel. Alle volgende doses worden door de deelnemer zelf thuis toegediend. Het primair eindpunt voor inductie wordt na 6 weken beoordeeld. Het primair eindpunt voor onderhoud wordt beoordeeld na 46 weken onderhoudsbehandeling (ongeveer 52 weken na inductieonderzoek I-week 0). Bij elk bezoek na de eerste dosis worden veiligheidsbeoordelingen en controle van de ziekte uitgevoerd. Referentiebehandeling: De placebo is dezelfde waterige oplossing als het geneesmiddel, afgezien van cobitolimod als bestanddeel.

Buikpijn 2,4%
Hoofdpijn 11,3%
Anemie/verlaagde hemoglobine 4,6%
Aambeien 1,2%
Artralgie (gewrichtspijn) 1,2%
Misselijkheid 2,2%
Bloed in urine 2,2%
Eiwit in urine 1,4%
Gewone verkoudheid/infectie van de bovenste luchtwegen 7,7%
Koorts 3,1%
Verhoogde CRP (bloedtestmarker voor ontsteking in het lichaam) 1,7%
Huiduitslag 2,9%
Diarree 1,2%
Colitis ulcerosa, verergering 7,7%
Dyspepsie (maagklachten) 1,9%
Braken 1,2%

U kunt de volgende ongemakken ervaren van de onderzoeksprocedures:
• Afname van bloedmonsters: dit omvat een naaldprik die onaangenaam en pijnlijk
kan aanvoelen en kan leiden tot een voorbijgaande blauwe plek, duizeligheid en
in zeldzame gevallen hematomen, infecties en zenuwbeschadiging.
• Endoscopie en biopsieën: mogelijke complicaties zijn onder meer infectie,
perforatie (doorprikken of scheuren) van de darm of overmatig bloeden.
U kunt zich tijdens en kort na de procedure ongemakkelijk voelen, omdat tijdens
het onderzoek uw darm wat wordt opgeblazen en met water wordt gespoeld voor een
beter zicht.
• Toediening van de onderzoeksbehandeling: u kunt ongemak voelen tijdens en
kort na de toediening van het klysma.
• ECG: plakkers kunnen huidreacties veroorzaken, zoals roodheid, jeuk en
haarverlies in verband met de plaatsing van de ecg-elektroden.