Onderzoek naar de variatie in ziekteverschijnselen bij patiënten met een aangeboren afwijking in het type IV collageen

Type IV collageen is een soort bindweefsel dat vooral in de nierfilters, de
ogen en het gehoororgaan zit. De nierziekten dunne basaalmembraan nefropathie
en het syndroom van Alport ontstaan door afwijkingen in de aanleg type IV
collageen. Bij het syndroom van Alport zijn er ernstige afwijkingen in het
bindweefsel. De nierfilters werken niet goed en er lekken eiwitten en
bloedcellen in de urine. Bovendien kunnen er afwijkingen in de ogen en het
gehoor zijn. Bij patiënten met dunne basaalmembraan nefropathie zijn de
afwijkingen veel minder ernstig en lekken er alleen bloedcellen naar de urine.
Beide ziekten worden veroorzaakt door fouten in stukjes van het erfelijk
materiaal (een gen). Bij de aanmaak van type IV collageen zijn drie
verschillende genen betrokken. Namelijk: COL4A3, COL4A4 en COL4A5.
De overerving van het COL4A5 gen is geslachtsgebonden en leidt vrijwel alleen
bij mannen tot het syndroom van Alport. Daarnaast kan het syndroom van Alport
bij mannen en vrouwen ontstaan door twee afwijkingen in het COL4A3 en COL4A4.
De overerving is bij deze patiënten recessief: de patiënt erft een afwijkend
gen van beide ouders (zie onderstaande figuur). De ouders ontwikkelen niet het
syndroom van Alport, maar hebben het milde ziektebeeld dunne basaalmembraan
nefropathie. Zij hebben één fout in het COL4A3 of COL4A4 gen, ofwel een
heterozygote afwijking. Deze heterozygote afwijkingen komen vaak voor, bij
ongeveer 1% van de bevolking. Recent onderzoek suggereert echter dat het idee
van heterozygote afwijkingen in COL4A3 of COL4A4 als enkel de oorzaak van dunne
basaalmembraan nefropathie onvolledig is. Het opsporen van fouten in het
erfelijke materiaal wordt steeds eenvoudiger. Het is mogelijk om in één
onderzoek tientallen verschillende genen tegelijk te testen. Wij hebben deze
onderzoeksmethode recent toegepast bij patiënten met eiwit in de urine zonder
duidelijke verklaring. Onverwacht werd bij bijna 20% van de patiënten een
heterozygote afwijking in de genen COL4A3 of COL4A4 gevonden. Wij hebben ook
familieleden van deze patiënten onderzocht. Het bleek dat er een grote variatie
was in de ernst van de nierziekte tussen familieleden met dezelfde heterozygote
afwijking. Ook tussen verschillende families waren er grote verschillen. In dit
project zoeken wij verklaringen voor de grote verschillen in de ernst van de
ziekte bij personen met een heterozygote afwijking in COL4A3 of COL4A4.

Het is voor een patiënt met een nierziekte van groot belang dat de precieze
oorzaak van de nierziekte wordt vastgesteld. Nog belangrijker is het antwoord
op vragen zoals de kans op toename van nierschade, de noodzaak van dialyse of
niertransplantatie in de toekomst, en de mogelijkheid op het ontstaan van
dezelfde nierziekte bij het nageslacht (kinderen).
Afwijkingen in genen komen vaak voor (ook bij gezonde mensen) en leiden meestal
niet tot een ziekte (deze fouten worden ook wel schoonheidsfoutjes genoemd).
Het is echter moeilijk om alleen op basis van de uitslag van het genetisch
onderzoek vast te stellen of een fout wel of niet tot nierschade leidt.
Dit project is gericht op patiënten die een heterozygote afwijking in de genen
COL4A3 of COL4A4 hebben. Bij veel patiënten leidt zo*n afwijking tot alleen
*onschuldig* bloed in de urine, bij anderen ontstaat echter een ernstiger
nierziekte. Wij vermoeden dat een ernstiger ziektebeloop veroorzaakt wordt door
andere genetisch en niet-genetische factoren. Mogelijke genetische factoren
zijn een niet-ontdekte tweede genetische afwijking in COL4A3/COL4A4 of in een
ander gen dat betrokken is bij de aanleg van het nierfilter. Daarnaast kan het
gaan om een andere aandoening die leidt tot nierschade (zoals hypertensie,
overgewicht, roken etc.). Het doel van het project is deze tweede genetische
afwijkingen op te sporen. Een volledige genetische diagnose maakt duidelijke
voorlichting mogelijk over de ziekte en behandeling als de gevolgen voor
familieleden. Bij jonge personen met een hoog risico kan ontwikkeling van het
ziektebeeld uitgesteld of mogelijk voorkomen worden door een zoutbeperkt dieet
en bloeddrukverlagende medicatie. Het stellen van een genetische diagnose
voorkomt bovendien onterechte behandelingen met medicijnen.

Wij onderzoeken de volgende verklaringen:
1. de huidige DNA-technieken kunnen niet alle delen van het gen goed aflezen.
Patiënten met een ernstiger beloop hebben mogelijk een tweede fout hebben in
het *ongelezen* gedeelte van COL4A3 of COL4A4.
2. fouten in andere genen bepalen samen met de heterozygote afwijking in COL4A3
of COL4A4 de ernst van het ziektebeeld.
3. niet-genetische patiëntkenmerken en omgevingsfactoren (bloeddruk, roken,
overgewicht, suikerziekte) bepalen mede de ernst van de ziekte.

Observationeel onderzoek

De belasting van het onderzoek voor de deelnemers is klein. Dit blijft beperkt
tot een gesprek (inclusief genetische counselling voorafgaand aan het
DNA-onderzoek), lichamelijk onderzoek, en afname van bloed en urine. Dit is dus
zeer vergelijkbaar met een gebruikelijk bezoek aan de polikliniek voor
nierpatiënten. Er zijn voor patiënten geen risico*s verbonden aan het
onderzoek, en de belasting is beperkt. Wel zullen de patiënten en hun
familieleden hiervoor apart naar de polikliniek komen, op een moment dat
gekozen wordt in overleg met de onderzoeker. De deelnemers zullen een
vergoeding krijgen voor gemaakte reiskosten. Indien een bezoek aan het
ziekenhuis bezwaarlijk is zal bekeken worden of een huisbezoek mogelijk is.