Endoscopisch gehechte gastroplastie met endomina in patiënten met diabetes en obesitas - prospectieve interventie studie

Diabetes mellitus is een chronische aandoening, die vaak geassocieerd is met
lange termijn macro-vasculaire en micro-vasculaire complicaties (bijv.
hartziekten, infarcten en nierfalen) en verminderde levensverwachting. Ongeveer
70% van patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2) hebben overgewicht of
obesitas. Een nationaal cohort met volwassenen uit de Verenigde Staten laat
zien dat het risico op DM2 met 4.5% oploopt, per kilogram toegenomen gewicht.
Naast DM2, is overgewicht ook geassocieerd met onder andere verminderde
kwaliteit van leven, cardiovasculaire aandoeningen, artrose, kanker en
verminderde levensverwachting.

Gewichtsverlies heeft een positief effect op verschillende aspecten van DM2,
zoals verbeterde glycemische controle, verhoogde insuline sensitiviteit en
verlaagd nuchter insuline. Dit zorgt voor een vermindering van het
geglycolyseerd hemoglobine. Daarnaast verbeteren ook bijkomende aandoeningen
als hypertensie en dyslipidemie.
Interventie ter bevordering van gewichtsverlies in patiënten met DM2 bestaan
uit dieet, gewichtsverlies, maar ook farmacologische en chirurgische
mogelijkheden. Op dit moment is de standaard farmacotherapeutische behandeling
voor patiënten met DM2 in Nederland in eerste instantie metformine, gevolgd
door insuline. In patiënten met DM2 en obesitas (BMI > 30kg/m²), wordt echter
aangeraden om een glucagon-like-peptide 1 (GLP1) agonist bij te starten. Deze
incretine hormonen hebben een interactie met de GLP1 receptor in de pancreas,
wat de insuline productie stimuleert, de maaglediging vertraagd en de
hongergevoelens in de nucleus arcuatus in de hypothalamus onderdrukt.

Bariatrische chirurgie is geïndiceerd bij een BMI > 35kg/m², in combinatie met
comorbiditeiten als DM2, hypertensie of slaapapneu, of een BMI > 40kg/m² zonder
comorbiditeit. Bariatrische chirurgie is geassocieerd met betere glycemische
controle en meer gewichtsverlies in vergelijking met intensieve medicamenteuze
behandeling. Echter, bariatrische chirurgie is geassocieerd met perioperatieve
en lange termijn complicaties en 6% van de patiënten hebben revisie chirurgie
nodig. Derhalve is het wenselijk dat er minder invasieve en daarmee veiligere
technieken beschikbaar komen.

Endoscopische bariatrische therapieën zijn technieken met een minder invasief
karakter (er is bijvoorbeeld geen transsectie van het maag-darmkanaal nodig),
zonder de risico*s geassocieerd met invasieve bariatrische chirurgie. Daarnaast
kan het therapeutische gat voor patiënten met inadequaat gecontroleerde DM2 en
een BMI < 35kg/m² opgevuld worden door de beschikbare endoscopische opties.
Deze opties kunnen onderverdeeld worden in 3 soorten technieken: 1) het
inbrengen van een (tijdelijk) ruimte-innemend product in de maag, zodat de
maagcapaciteit verlaagd wordt, 2) calorieën omleiden van de maag door aspiratie
therapie, of 3) verkleinen van de maag door endoscopisch hechten. Deze laatste
techniek kan uitgevoerd worden met de Endomina (EndoTools Therapeutics S.A.).

Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de effectiviteit van
endoscopisch gehechte gastroplastie (ESG) met de endomina (EndoTools
Therapeutics S.A.) in combinatie met optimale leefstijl aanpassingen op
glycemische controle, in patiënten met obesitas en DM2 met insuline
behandeling.

Secundaire doelen zijn:
- Het effect evalueren van ESG op het verminderen van diabetesmedicatie 14
dagen, 1 maand en 3, 6, 9 en 12 maanden na de procedure.
- De effectiviteit evalueren van ESG op gewichtsverlies 14 dagen, 1 maand en 3,
6, 9 en 12 maanden na de procedure.
- De veiligheid evalueren van ESG met de endomina onder procedurele sedatie
en/of analgesie (PSA), gebaseerd op het aantal (serious) adverse events en
(serious) adverse device events, tijdens en na de procedure.
- Het effect evalueren van ESG op bloeddruk 14 dagen, 1 maand en 3, 6, 9 en 12
maanden na de procedure, in patiënten met hypertensie bij inclusie.
- De kwaliteit van leven evalueren 14 dagen, 1 maand, en 3, 6, 9 en 12 maanden
na de procedure, met behulp van kwaliteit van leven vragenlijsten (EQ-5D-5L en
Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire) en Quality Adjusted Life years
(QALY*s).

Soort studie
Dit is een prospectieve interventie studie

Samenvatting van studieopzet
Patiënten zullen in 2 centra (Radboudumc Nijmegen, Rijnstate Arnhem). Alle
interventies zullen uitgevoerd worden in het Rijnstate. Patiënten die op de
poli interne geneeskunde komen, bekend met DM2 zullen gescreend worden voor
geschiktheid. Patiënten met DM2, minder dan 10 jaar geleden gediagnosticeerd,
met een BMI tussen de 30 en 40 kg/m² welke worden behandeld met insuline zijn
geschikt voor inclusie.
Tijdens een polibezoek aan de endocrinoloog, zal de studie kort uitgelegd
worden door de behandelend arts. Ook zal de informatiebrief overhandigd worden.
Als de patiënt mogelijk geïnteresseerd is, zal de behandelend arts de
onderzoeksleden informeren. De coördinerend onderzoeker zal de patiënt bellen
om uitgebreide uitleg te geven. Patiënten zullen 7 dagen de tijd krijgen om te
beslissen of ze mee willen doen aan het onderzoek. Daarnaast zullen patiënten
reguliere screening ondergaan conform standaard zorg bij patiënten die een
chirurgische gastric sleeve krijgen.
Een proefpersoon wordt gezien als geïncludeerd als hij/zij voldoet aan de
inclusie criteria, het informed consent heeft getekend en de procedure heeft
ondergaan.

Proefpersonen zullen opgenomen worden in het Rijnstate op de dag voor de
procedure. Baseline metingen, waaronder EQ-5D-5L, Diabetes Treatment
Satisfaction Questionnaire, tijd sinds diagnose DM2, bloeddruk, gewicht, HbA1c,
nuchtere glucose, diabetes medicatie zullen verzameld worden. Na de procedure
zullen proefpersonen 3 dagen een vloeibaar dieet moeten volgen, waarna nog 7
dagen een dieet met alleen gemalen voeding.

Follow-up
Na de procedure, zullen polikliniek bezoeken in het Rijnstate gepland worden na
14 dagen, 1 maand, en na 3, 6, 9 en 12 maanden. Hier zullen gegevens verzameld
worden voor de primaire en secundaire uitkomstmaten. Gegevens waaronder
EQ-5D-5L, Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire, bloeddruk, gewicht,
HbA1c, diabetes medicatie en nuchter glucose zullen weer verzameld worden.
Daarnaast zullen mogelijke vitamine deficiënties bekeken worden en zullen
veiligheidseindpunten gecheckt worden bij patiënten en in het medisch dossier.

Tijdschema
De studie zal starten in het vierde kwartaal van 2022 en zal ongeveer 30
maanden duren. De eerste 24 maanden zullen patiënten geïncludeerd en gevolgd
worden. De laatste 6 maanden zullen bestaan uit analyseren van de data.

De Endomina (EndoTools Therapeutics, Gosselies, Belgium) is een apparaat dat kan worden bevestigd aan een endoscoop, waarmee hij op afstand bediend kan worden tijdens een endoscopische procedure. Het biedt de mogelijkheid om transoraal full thickness te hechten en grote, stevige serosa-serosa hechtingen te zetten. Er wordt begonnen met een gastroduodenoscopie, gevolgd door het introduceren van twee draden in het duodenum. Het endomina systeem kan over deze draden ingebracht worden in de maag. Hierna zullen 2 hechtingen gezet worden aan tegenovergestelde zijden van de maagwand. Deze procedure zal herhaald worden van antrum tot fundus, langs de curvatura major. Er zal gehecht worden met TAPES, een eenmalig bruikbare hechting. Eventueel kunnen naast het endomina systeem aanvullend benodigde endoscopische accessoires gebruikt worden tijdens de procedure. Daarnaast zullen proefpersonen standaard zorg krijgen, zoals ook patiënten met een chirurgische gastric sleeve dit krijgen. De polikliniekbezoeken voor de studie zullen gedurende de follow-up de standaard diabeteszorg vervangen.

Een case report uit 2018 laat 2 patiënten zien die een ESG hebben ondergaan met
de endomina. Beide patiënten hadden een BMI > 35kg/m². Na 3 maanden hadden
beide patiënten een relevante gewichtsdaling, van 7kg en 14kg respectievelijk.
Geen lange-termijn follow-up is beschikbaar.
Een andere veiligheid en haalbaarheid studie laat een gemiddeld percentage van
excessief gewichtsverlies zien van 9% na 1 maand, en 41% na 6 maanden. Er
traden geen adverse events op.
Een multicentrum prospectieve trial in 45 patiënten met obesitas, liet 29%
excessief gewichtsverlies en 7% totaal gewichtsverlies zien bij patiënten na
een ESG met de endomina. Ook hier traden geen adverse events op tijdens
follow-up.
Een gerandomiseerde trial presenteert de korte termijn veiligheid en
effectiviteit van de endomina op gewichtsverlies in 71 patiënten met een BMI
van 30-40kg/m². Deze studie laat 25% meer excessief gewichtsverlies zien na 6
maanden in patiënten die een ESG kregen in combinatie met leefstijl
aanpassingen, ten opzichte van patiënten met alleen leefstijlaanpassingen. Dit
leidde ook tot substantiële verbetering van de kwaliteit van leven. Geen
procedure of device gerelateerde adverse events werden gezien.

Eerdere studies hebben kleine periprocedurele adverse events laten zien tijdens
ESG met endomina, waaronder kleine zelf-herstellende bloedingen, welke alle
stopte wanneer de hechting werd aangetrokken. Om te hechten wordt een naald
bevestigd aan een hechting en een reeds bestaande knoop. Eerst moet de naald
door 2 lagen van de maagwand, waarna de hechting en de knoop vrijgegeven
worden. Daarna wordt een tweede hechting gezet aan de nadere kant van de
maagwand. Daarna wordt de knoop aangetrokken. De kleine bloedingen traden op
tussen deze twee stappen in.
Adverse events kort na de procedure waren voorbijgaande buikkrampen (79.4%),
misselijkheid (66.2%) en braken (66.2%). Van de 71 patiënten kreeg 1 patiënt
een aspiratiepneumonie, ontstaan bij extubatie. Dit vergde geen antibiotische
behandeling of langere opnameduur.
Geen severe adverse events werden gezien en er was geen chirurgische
interventie of heropname nodig. Tevens werd geen mortaliteit gezien.

PSA heeft een laag risico op adverse events. In een prospectieve observationele
studie in Nederland werden bijna 12.000 patiënten geïncludeerd welke een
procedure onder PSA hebben ondergaan. Minimal adverse events (waaronder braken,
spierstijfheid en agitatie) werden gezien in 1517 (12.8) patiënten, minor
adverse events (waaronder desaturatie tot 75-90% voor minder dan 60s,
luchtwegobstructie of hypotensie) werden gezien in 113 (15%) patiënten en major
adverse events (waaronder desaturatie <75% of 75-90% voor meer dan 60s,
aspiratie of hartstilstand) in 80 patiënten (0.7%). In deze studie traden 5
ongunstige patiënt relevante uitkomsten op (0.07%). Deze bestonden uit opname
op de intensive care unit, hartstilstand en asystolie secundair aan
pneumodilatatie van de slokdarm.
Een andere retrospectieve cohort studie includeerde 2937 patiënten, waarin geen
catastrofale events en weinig severe events (1.09%) werden gezien. De meest
voorkomende severe events waren ernstige desaturatie (0.6%) en hypertensie
(0.2%). De meest voorkomende events met een mogelijk risico op negatieve
gezondheidseffecten waren significante desaturatie (1.6%) en significante
hypotensie (8.8%). Er waren echter geen patiënten met negatieve
gezondheidseffecten in deze studie.