Het doel van dit onderzoek is het onderzoeken van de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek (PK) van enzastaurine bij de preventie van nieuwe arteriële voorvallen (ruptuur, dissectie, pseudoaneurysma, carotico-caverneuze fistel of aneurysma, al…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Bindweefselaandoeningen (excl. congenitaal)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair werkzaamheidseindpunt
• Tijd tot interventie voor een arteriële gebeurtenis (breuk, dissectie,
pseudoaneurysma, carotis-caverneuze sinusfistel of aneurysma, fataal of niet)
of mortaliteit toe te schrijven aan een arteriële gebeurtenis, zoals beoordeeld
door een Event Committee en geanalyseerd op verschil in de
time-to-composite-event van actieve vs. placebobehandelingen, met behulp van
overlevingsanalyse tot het einde van de studie
Secundaire uitkomstmaten
Secundair veiligheids- en verdraagbaarheidseindpunt
• Veiligheidsbeoordelingen omvatten bijwerkingen (AE's), vitale functies,
lichamelijk onderzoek, oogheelkundig onderzoek, klinische laboratoriumwaarden
en elektrocardiogrammen (ECG's)
• Aantal patiënten dat stopt met het onderzoeksgeneesmiddel vanwege bijwerkingen
Secundair werkzaamheidseindpunt
• Tijd tot interventie voor reparatie (inclusief kathetergebaseerde procedures)
van een arteriële gebeurtenis (breuk, dissectie, pseudoaneurysma,
carotis-caverneuze sinusfistel of aneurysma, fataal of niet), zoals beoordeeld
door een gebeurteniscommissie
• Vermindering van de snelheid van darmruptuur, pneumothorax,
netvliesloslating, zoals beoordeeld door een eventcommissie
• Emergente ziekenhuisopname voor het beheer van een arteriële gebeurtenis
Tijd tot arteriële gebeurtenis
• Snelheid van arteriële gebeurtenis
• Tijd tot arteriële breuk
• Snelheid van arteriële breuk
• Tijd tot arteriële dissectie
• Snelheid van arteriële dissectie
• Tijd tot pseudoaneurysma
• Snelheid van pseudoaneurysma
• Tijd tot carotis-caverneuze sinusfistel
• Snelheid van carotis-caverneuze sinusfistel
• Tijd tot aneurysma
• Snelheid van aneurysma
• Verandering in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (GKV) SF-36
• Verandering in Ped-QL (Pediatric Quality of Life Inventory)
Achtergrond van het onderzoek
vEDS is een autosomaal-dominant erfelijke bindweefselaandoening veroorzaakt
door heterozygote mutaties van het COL3A1-gen, dat de pro-α-1-keten van
collageen III codeert. vEDS is een subtype van het Ehlers-Danlos syndroom
(EDS). vEDS is een zeldzame ziekte, met een prevalentie van 1 op 50.000 tot 1
op 200.000 (Byers et al, 2017). De eerste diagnose hangt af van het herkennen
van de klinische kenmerken (dunne, doorzichtige huid, gemakkelijk blauwe
plekken krijgen en een kenmerkend gezicht), waaronder familiegeschiedenis. De
meeste patiënten lopen risico op spontane breuk van de grote slagaders, holle
organen en gravide uterus. Ongeveer 25% van de patiënten heeft een eerste
complicatie op de leeftijd van 20 jaar en meer dan 80% heeft ten minste één
complicatie op de leeftijd van 40 jaar (Pepin et al, 2000). De levensduur voor
personen met vEDS is een mediane leeftijd van ongeveer 51 jaar (49 voor mannen
en 53 voor vrouwen) (Pepin et al, 2014; Frank et al, 2019). Er zijn momenteel
geen goedgekeurde behandelingen en het hanteren van vEDS is complex en er zijn
meerdere specialisten nodig die de belangrijkste vasculaire complicaties kunnen
aanpakken en behandelen. Er kunnen verschillende antihypertensiva worden
voorgeschreven.
Er werden twee muismodellen gemaakt voor vEDS met heterozygote mutaties in
COL3A1 die glycinesubstituties coderen, die overeenkomstig zijn met die
gevonden bij mensen met vEDS en die aantoonden dat signaleringsafwijkingen in
de fosfolipase C/inositol 1,4,5-trifosfaat/eiwitkinase C/extracellulaire
signaalgereguleerde kinaseroute (PLC/IP3/PKC/ERK) belangrijke mediatoren zijn
van de vasculaire pathologie. Door behandeling met farmacologische remmers van
ERK1/2 of PKCβ werd overlijden als gevolg van spontane aortaruptuur voorkomen
(Bowen et al, 2020). De resultaten leveren bewijs dat doelgerichte
signaleringsafwijkingen bijdragen aan de pathogenese van vEDS, wat onverwachte
therapeutische mogelijkheden benadrukt.
Enzastaurine is een oraal beschikbaar, experimenteel, first-in-class, klein
molecuul, serine-/threoninekinaseremmer van de PKCβ-, fosfoinositide 3-kinase
(PI3K)- en proteïnekinase B (AKT)-routes.
In het muismodel zorgde farmacologische remming d.m.v. een specifieke PKCβ-
remmer, enzastaurine (60 mg/kg/d), voor vermindering van het risico op
overlijden door aortadissectie met 60%, waarbij 80% van de met enzastaurine
behandelde vEDS-muizen overleefden na 40 dagen behandeling vergeleken met
slechts 50% van de onbehandelde vEDS-muizen (p = 0,0305) (WO2020/081741). Voor
het verder verhelderen van het feit dat de afwijkende cellulaire signalering de
aansturing is van ziekte, werd gefosforyleerde PKCβ gevonden in twee menselijke
vasculaire weefselmonsters van patiënten die zijn overleden als gevolg van
genetisch bevestigde vEDS.
Doel van het onderzoek
Het doel van dit onderzoek is het onderzoeken van de werkzaamheid, veiligheid
en farmacokinetiek (PK) van enzastaurine bij de preventie van nieuwe arteriële
voorvallen (ruptuur, dissectie, pseudoaneurysma, carotico-caverneuze fistel of
aneurysma, al dan niet fataal) leidend tot interventie of mortaliteit vanwege
een arterieel voorval bij patiënten met bevestigd vEDS met een pathogene
heterozygote variatie van COL3A1-genmutaties, vergeleken met placebo. Aangezien
beoordeling onafhankelijk door een voorvallencommissie zal plaatsvinden, wordt
interventie gezien als (i) optredende ziekenhuisopname voor behandeling van een
arterieel voorval, (ii) ingreep voor herstel (inclusief kathetergebaseerde
procedures) en (iii) symptoomgebaseerde onderzoeken waarbij mogelijk
interventie geïndiceerd is, maar het risico van interventie het risico van de
ziekte overschrijdt waardoor van interventie wordt afgezien.
Onderzoeksopzet
Dit is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
studie met patiënten met vEDS die enzastaurine 500 mg QD kregen in vergelijking
met placebo, naast de achtergrondzorgstandaard, gevolgd door een open label
extensie (OLE) fase.
De studie zal bestaan uit twee armen en patiënten met vEDS zullen worden
gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om 500 mg enzastaurine QD plus
achtergrondzorgstandaard of bijpassende placebo QD plus
achtergrondzorgstandaard te ontvangen gedurende maximaal 30 maanden. De studie
zal ook een OLE-fase van 6 maanden omvatten. De doelstellingen en eindpunten
zullen zijn om de voortdurende werkzaamheid van enzastaurine in vergelijking
met placebo te evalueren bij het voorkomen van nieuwe arteriële gebeurtenissen
(breuk, dissectie, pseudoaneurysma, carotis caverneuze sinusfistel of
aneurysma) wat leidt tot interventie of mortaliteit toe te schrijven aan een
arteriële gebeurtenis, tijd tot interventie voor herstel van een arteriële
gebeurtenis, vermindering van de snelheid van darmruptuur, pneumothorax en
netvliesloslating, evenals evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van
enzastaurine.
Ongeveer 220 tot 240 volwassen patiënten met vEDS zijn gepland om te worden
gerandomiseerd in een 1: 1-verhouding van enzastaurine of placebo, en ongeveer
20 tot 40 adolescente patiënten met vEDS zijn gepland om te worden
gerandomiseerd in een 1: 1-verhouding van enzastaurine of placebo. Patiënten
met vEDS zullen worden opgenomen in het onderzoek als ze voldoen aan de
inclusiecriteria bestaande uit leeftijd tussen 18-60 jaar (voor volwassenen) en
12 17 jaar (adolescente patiënten) op het moment van aanvang van het centrale
onderzoek.
Als onderdeel van de beoordeling van inclusie- en exclusiecriteria zullen alle
COL3A1 genetische varianten worden beoordeeld door de Genetic Variant
Adjudication Committee. De diagnose van vEDS, en opname in de studie, berust op
de identificatie van een pathogene variant in één allel van COL3A1 waarvan
wordt aangetoond of voorspeld dat dit resulteert in de productie van een
abnormaal eiwit. Personen met deze "dominant-negatieve" varianten hebben de
neiging om ernstigere klinische presentaties van vEDS te hebben. Dit is de
meest voorkomende klasse van varianten die vEDS veroorzaakt en omvat: (i)
Missense-varianten die resulteren in substitutie van glycines op de +1-positie
in de Gly-Xaa-Yaa-herhaling van het drievoudige spiraalvormige domein van
COL3A1; ii) varianten van de gesplitste locatie (met uitzondering van G>A op de
positie -1); en (iii) In-frame invoegingen of verwijderingen. Personen met een
verminderde hoeveelheid COL3A1-eiwit dat het gevolg is van "haploinsufficiënte"
allelen hebben de neiging om mildere klinische presentaties van vEDS te hebben
en worden uitgesloten van deze studie omdat deze patiënten een verminderd
risico lopen op arteriële gebeurtenissen. Het gebruik van antihypertensieve
medicijnen en andere chronische zorgmedicijnen zoals vitamine C is toegestaan
zolang er geen specifieke contra-indicaties zijn met enzastaurine.
Patiënten met vEDS komen niet in aanmerking voor het onderzoek als ze zwanger
zijn, een vrouw zijn die zwanger is en zwanger kan worden van onvoldoende
anticonceptie, of contra-indicaties hebben die specifiek verband houden met
enzastaurine of PKC-isovormremmer.
Op het moment van tussentijdse analyse zullen veiligheidsbevindingen bij
volwassenen worden gebruikt om het begin van de inschrijving van adolescente
patiënten te informeren.
In de loop van de studieduur van maximaal 30 maanden in de dubbelblinde fase
vinden bezoeken plaats bij baseline (dag 1), dag 15, maand 3 en vervolgens om
de 3 maanden daarna tot EOS-bezoek op maand 30; vasculaire beeldvorming zal
worden uitgevoerd bij baseline en om de 12 maanden. Periodieke
beeldvormingsanalyse zal worden uitgevoerd via magnetische
resonantieangiografie (MRA) om mogelijk het gebruik van intraveneus contrast op
te nemen. Indien gecontra-indiceerd, kan computertomografie (CT) -scan worden
gebruikt en mogelijk worden aangevuld met echografie voor geselecteerde
arteriële segmenten. Voor elke patiënt zal gedurende het hele onderzoek
dezelfde beeldvormingsmodaliteit worden gebruikt. Gestandaardiseerde
telefonische of videoconferentiegesprekken kunnen ook op tussentijdse
tijdstippen worden uitgevoerd. Gegevens zullen worden verzameld om analyse
mogelijk te maken, waaronder het aantal patiënten met een gebeurtenis, de tijd
tot de gebeurtenis en het totale aantal gebeurtenissen voor tariefberekeningen.
Een elektrocardiogram (ECG) monitoring protocol zal worden gebruikt om
patiënten uit te sluiten met een verlengd QT-interval gecorrigeerd voor
hartslag (QTc), en zal bestaan uit ECG's bij baseline, 4 tot 6 uur na de dosis
op dag 1, pre-dosis nadat steady state concentraties zijn bereikt (dag 15
[maand 0,5]), 4 tot 6 uur na de dosis bij elk bezoek om maand 3 op te nemen,
6, 12, 18, 24 en 30. Na voltooiing worden patiënten automatisch omgerold in het
OLE-fasegedeelte van het onderzoek.
De OLE zal een enkele arm zijn van patiënten die worden behandeld met 500 mg
enzastaurine QD vanaf maand 30 en doorgaand gedurende maximaal 6 maanden. In
de loop van de OLE-fase van 6 maanden zullen bezoeken plaatsvinden op de
OLE-basislijn en op maand 6. Bij beide bezoeken, een volledig lichamelijk
onderzoek, drugsmonitoring en gebeurtenissen geregistreerd tijdens
gestandaardiseerde vragenlijsten. Gestandaardiseerde telefonische of
videoconferentiegesprekken kunnen ook op tussentijdse data worden uitgevoerd.
Er zullen gegevens worden verzameld om de werkzaamheid en de veiligheid en
verdraagbaarheidseindpunten te kunnen analyseren.
Een overzicht van de onderzoeksopzet is opgenomen in het studieschema
(paragraaf 1.2) en de in het onderzoek uit te voeren beoordelingen zijn
opgenomen in de Bv (tabel 1 1).
Onderzoeksproduct en/of interventie
• Enzastaurine: 500 mg QD oraal in de vorm van vier tabletten van 125 mg met achtergrondzorgstandaard • Het matchen van placebo met achtergrondstandaard van zorg
Inschatting van belasting en risico
De studie duurt 30 maanden
Bloed afnamesen urine afgifte
Risico's van de procedures
Bijwerkingen van de medicatie
Algemeen / deelnemers
373 Inverness Parkway Suite 206
Englewood CO 80112
US
Wetenschappers
373 Inverness Parkway Suite 206
Englewood CO 80112
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Volwassen patiënten moeten op het moment van screening 18-60 jaar oud zijn.
2. Adolescente patiënten moeten op het moment van screening 12-17 jaar oud zijn
kunnen overwogen worden om deel te nemen in afwachting van tussentijdse
analyse..
3. Bevestigde pathogene genetische COL3A1-mutatie via gevalideerde Laboratory
Development Test (LDT) uitgevoerd in een Clinical Laboratory Improvement
Amendments (CLIA)-laboratorium of wettelijk equivalent buiten de Verenigde
Staten of een test uitgevoerd door een laboratorium dat is geaccrediteerd
volgens de ISO 15189-norm door een nationale of regionale
accreditatie-instantie. Als onderdeel van de beoordeling van in- en
exclusiecriteria, zullen alle genetische varianten van COL3A1 worden beoordeeld
door de Genetic Variant Adjudication Committee. De diagnose van vEDS en opname
in het onderzoek berust op de identificatie van een pathogene variant in één
allel van COL3A1 waarvan is aangetoond of voorspeld dat dit resulteert in de
productie van een abnormaal eiwit. Personen met deze "dominant-negatieve"
varianten hebben de neiging om ernstigere klinische presentaties van vEDS te
hebben. Dit is de meest voorkomende klasse van varianten die vEDS veroorzaakt
en omvat:
• Missense-varianten die resulteren in substitutie van glycines in de
Gly-Xaa-Yaa-herhaling van het drievoudige helixvormige domein van COL3A1:
o Het drievoudige helixvormige domein strekt zich uit vanaf aminozuurposities
168-1196 van het eiwit. In aanmerking komende varianten zullen de vervanging
van de invariante glycines op elke 3e aminozuurpositie van dit domein
veroorzaken, volgens de sequentie Gly-Xaa-Yaa-Gly-Xaa-Yaa-Gly-Xaa-Yaa...etc.
waarbij Xaa en Yaa elk ander aminozuur vertegenwoordigen. Substituties van
Gly-residuen die zich voordoen op de Xaa- of Yaa-positie komen niet in
aanmerking voor opname omdat het onwaarschijnlijk is dat ze vEDS veroorzaken.
• Varianten splitsingsplaats:
o Enkele nucleotiden die voorafgaan aan en volgen op de coderende regio's
(exons) in flankerende regio's die introns worden genoemd, specificeren de
plaats van de splitsing die de introns tussen exons verwijdert om een **mRNA
van volledige lengte te creëren. Deze nucleotiden komen voor op de -2, -1 (vóór
het exon), +1 en +2 (na het exon) posities van de introns die elk blok
coderende sequentie flankeren (exons genoemd). Vervangingen op deze plaatsen
zullen de correcte splitsing veranderen. De enige uitzondering die over het
algemeen niet in aanmerking komt, is de -1G>A-substitutie, omdat deze
gewoonlijk leidt tot mRNA-instabiliteit.
• In-frame invoegen of verwijderen:
o Inserties of deleties die volledig binnen de coderende sequentie vallen en
een veelvoud zijn van 3 nucleotiden (d.w.z. 3, 6, 9, enz.) zullen resulteren in
een "in-frame" mRNA dat stabiel zal zijn en aanleiding zal geven tot een
abnormaal eiwit. Dergelijke varianten komen alleen in aanmerking als ze
voorkomen in het triple helix domein van type III collageen (aminozuren
168-1196).
4. De patiënt moet stabiel zijn zonder vEDS-gerelateerde voorvallen binnen 3
maanden voor de screening.
5. Patiënten moeten vóór aanvang van de behandeling een negatieve
SARS-CoV-2-test hebben, ongeacht de vaccinatiestatus.
6. Seksueel actieve vrouwelijke patiënten: gebruik, tenzij chirurgisch steriel
of postmenopauzaal gedurende ten minste 12 maanden, 2 vormen van anticonceptie
met een mislukkingspercentage van <1% per jaar continu vanaf de eerste
toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot 3 maanden na de laatste
toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception (oral,
intravaginal, transdermal)
• Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of
ovulation (oral, injectable, implantable)
• Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie.
• Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van
de ovulatie.
• Een spiraaltje (hormoonvrij).
• Een intra-uterien hormoonafgiftesysteem.
• Bilaterale occlusie van de eileiders
• Seksuele partner die een vasectomie heeft ondergaan
• Seksuele onthouding
7. Mannelijke patiënt stemt ermee in om barrière-anticonceptie (condoom) te
gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap met vrouwen die zwanger kunnen worden
vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot 3 maanden na de
laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. De mannelijke patiënt is
bereid ervoor te zorgen dat de vrouwelijke seksuele partner, tenzij operatief
steriel (d.w.z. na hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) of postmenopauzaal
gedurende ten minste 12 maanden, ten minste 1 aanvullende anticonceptiemethode
gebruikt met een laag percentage mislukkingen gedefinieerd als <1% per jaar
als volgt:
• Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie.
• Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van
de ovulatie.
• Een spiraaltje (hormoonvrij).
• Een intra-uterien hormoonafgiftesysteem.
• Bilaterale occlusie van de eileiders.
• Vasectomie
• Seksuele onthouding
8. Patiënten en/of geschikte wettelijke voogd moeten een formulier voor
geïnformeerde toestemming en/of toestemming ondertekenen, zoals beschreven in
bijlage 1, paragraaf 10.1.3, in overeenstemming met lokale, regionale en/of
landspecifieke richtlijnen voor deelname aan het onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Personen met een verminderde hoeveelheid COL3A1-eiwit die het resultaat zijn
van "haplo-onvoldoende" allelen hebben de neiging om mildere klinische
presentaties van vEDS te hebben en worden uitgesloten van deze studie omdat
deze patiënten een verminderd risico op arteriële gebeurtenissen hebben. Deze
varianten zijn zeldzamer en omvatten:
• Varianten die het codon voor een aminozuur veranderen in een codon dat
codeert voor een voortijdig terminatiecodon (een *onzin*-variant).
• Varianten van de splitsingsplaats waarvan is voorspeld of waarvan is
aangetoond dat ze leiden tot een onstabiel mRNA (vanwege "frameshift").
• "Frameshift"-varianten waarbij een blok nucleotiden wordt ingevoegd of
verwijderd dat geen veelvoud is van 3 nucleotiden (d.w.z. 1, 2, 4, 5, 7, enz.).
Dergelijke varianten zullen het leeskader van het mRNA "verschuiven" en zullen
voorspelbaar leiden tot een voortijdig terminatiecodon en een onstabiel mRNA.
2. Momenteel behandeld met sterke of matige inductoren van cytochroom P450 3A4
(CYP3A4), zoals carbamazepine en fenytoïne of sterke CYP3A4-remmers, zoals
ketoconazol, binnen 4 weken voorafgaand aan Visit 1. (FDA 2020)
3. Momenteel behandeld worden met QTc-verlengende medicatie binnen 4 weken
voorafgaand aan bezoek 1 (zie bijlage 5).
4. Contra-indicaties met betrekking tot enzastaurine (bekende allergie of
overgevoeligheid voor enzastaurine of een van de componenten ervan of vereist
gebruik van een geneesmiddel dat gecontra-indiceerd is in combinatie met
enzastaurine).
5. Niet in staat om tabletten door te slikken of intacte tabletten te ontvangen.
6. Voorafgaande deelname aan een interventionele klinische studie waarbij de
patiënt binnen 4 weken voorafgaand aan de baseline (dag 1) onderzoekstherapie
ontving.
7. QTc-interval volgens de formule van Fridericia is > 450 msec bij mannen
en > 470 msec bij vrouwen of als de patiënt een bekende persoonlijke of
familiale voorgeschiedenis heeft van lang QT-syndroom tijdens screening.
8. De patiënt heeft een van de volgende aandoeningen:
a. Een van de volgende klinische laboratoriumparameters overschrijdt de
bovengrens van normaal (ULN): alanineaminotransferase (ALAT),
aspartaataminotransferase (AST), serumcreatinine en/of totaal bilirubine (>1,5
x ULN totaal bilirubine indien bekend van het syndroom van Gilbert). Als een
patiënt alleen verhogingen van het totale bilirubine heeft van >1 x ULN en
<1,5 x ULN, wordt bilirubine gefractioneerd om mogelijk
niet-gediagnosticeerd syndroom van Gilbert te identificeren (d.w.z. direct
bilirubine <35%).
b. Schildklierstimulerend hormoon buiten het normale bereik.
9. Patiënt met een eerdere diagnose van leverkanker of cirrose, chronische
virale hepatitis of een andere gedefinieerde etiologie van chronische
leverontsteking waarvan bekend is dat deze vatbaar is voor hepatocellulair
carcinoom.
10. Patiënt die zwanger is of borstvoeding geeft.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die onvoldoende anticonceptie gebruiken.
12. Een persoon met een medische, psychologische of sociale aandoening die,
naar de mening van de hoofdonderzoeker, de veiligheid van de patiënt, het
verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van de
onderzoeksprocedures zou verstoren.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-006574-23-NL |
| CCMO | NL80923.091.22 |