Primair doel• Het effect evalueren van een enkele dagelijkse subcutane toediening van elamipretide gedurende 48 weken op de:* Gelopen afstand (in meter) op de 6-minuten looptest (6MWT)Secundair doel• Het effect evalueren van een enkele dagelijkse…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Aandoening
Primary mitochondrial disease resulting from pathogenic nuclear DNA mutations. Congenital, familial and genetic disorders. Cytoplasmic disorders congenital. Genetic mitochondrial abnormalities NEC.
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair
• Het effect evalueren van een enkele dagelijkse subcutane toediening van
elamipretide gedurende 48 weken op de:
* Gelopen afstand (in meter) op de 6-minuten looptest (6MWT)
Secundaire uitkomstmaten
Secundair
• Het effect evalueren van een enkele dagelijkse subcutane toediening van
elamipretide gedurende 48 weken gemeten aan de hand van veranderingen in de:
* Totale tijd (in seconden) van de vijfvoudige zit-naar-staan-test (5XSST;
Five-Times Sit-to-Stand Test)
* Totale tijd (in seconden) van de drievoudig getimede up-and-go-test (3 TUG)
* Patiënt Global Impression of Severity (PGI-S) schaal
Achtergrond van het onderzoek
Alle Primaire mitochondriale aandoeningen (PMDs) delen een centrale
pathofysiologie van disfunctionele oxidatieve fosforylering, met bijbehorende
verminderde bio-energetica en verhoogde oxidatieve stress. PMD's tasten meestal
de lichaamsweefsels aan die de meeste energie nodig hebben, waaronder de
hersenen, spieren, hart, netvlies en cochlea, maar kunnen een extreem wisselend
klinisch beeld hebben.
Mitochondriën zijn een dynamisch, cellulair netwerk van organellen die centraal
betrokken zijn bij het cellulaire metabolisme. Mitochondriën bestaan onder
andere uit een buitenmembraan dat relatief permeabel is voor kleine opgeloste
stoffen en een strak gereguleerd binnenmembraan (IMM) waar energieproductie
plaatsvindt.
Mitochondriën zijn zeer dynamische en adaptieve organellen met meerdere
stress-responsmechanismen die aanpassing mogelijk maken aan variabele
bio-energetische eisen en disfunctie geassocieerd met erfelijke of verworven
genetische mutaties, ziekte en veroudering. Bij nucleaire PMD (nPMD)
veroorzaken pathogene nDNA-mutaties ETC-disfunctie en bijbehorende oxidatieve
stress die cardiolipine beschadigt, het kenmerkende fosfolipide van het
binnenste mitochondriale membraan (IMM). Dit is essentieel voor de
mitochondriale en ETC-structuur, functie en stressrespons.
Er zijn momenteel geen goedgekeurde behandelingen voor nPMD. Dit heeft geleid
tot een gevarieerd gebruik van verschillende voedingssupplementen, afhankelijk
van de voorkeuren van de arts en de patiënt. De behoefte aan goedgekeurde
veilige en effectieve behandelingsopties voor patiënten met nPMD blijft een
ernstige onvervulde medische behoefte..
Elamipretide (MTP 131, SS-31) is een eersteklas mitochondriaal beschermend
middel waarvan is aangetoond dat het de levensvatbaarheid van de cellen en de
orgaanfunctie verbetert bij verschillende ziekten, waaronder skeletspier-,
cardiovasculaire, renale, metabolische, neurodegeneratieve en genetische
mitochondriale ziekten.
MTP-131 richt op het binnenmembraan die de structuur en functie ervan
stabiliseert. De verwachting is dat dit zal resulteren in een algehele
verbetering van de functie van de cel en het orgaan.
Doel van het onderzoek
Primair doel
• Het effect evalueren van een enkele dagelijkse subcutane toediening van
elamipretide gedurende 48 weken op de:
* Gelopen afstand (in meter) op de 6-minuten looptest (6MWT)
Secundair doel
• Het effect evalueren van een enkele dagelijkse subcutane toediening van
elamipretide gedurende 48 weken gemeten aan de hand van veranderingen in de:
* Totale tijd (in seconden) van de vijfvoudige zit-naar-staan-test (5XSST;
Five-Times Sit-to-Stand Test)
* Totale tijd (in seconden) van de drievoudig getimede up-and-go-test (3 TUG)
* Patiënt Global Impression of Severity (PGI-S) schaal
• Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van enkelvoudige dagelijkse
subcutane doses elamipretide die gedurende 48 weken worden toegediend
Onderzoeksopzet
Dit gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met parallele
groepen zal ongeveer 130 proefpersonen, bestaande uit 90 proefpersonen met nPMD
geassocieerd met pathogene mutaties van het mitochondriale replisoom
('replisoomgerelateerde mutaties') includeren voor primaire analyse en een
aanvullende subset van maximaal 40 proefpersonen met nPMD geassocieerd met
andere niet-replisoomgerelateerde mutaties.
In deze 48 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
beoordeling met parallelle groepen van de werkzaamheid en veiligheid van
enkelvoudige dagelijkse subcutane doses elamipretide die worden toegediend als
behandeling voor proefpersonen met nPMD, zullen proefpersonen worden
gerandomiseerd (in een verhouding van 1:1) naar één van de twee groepen:
* 48 weken enkelvoudige dagelijkse SC-doses van 60 mg elamipretide of
* 48 weken enkelvoudige dagelijkse SC-doses placebo.
Na geïnformeerde toestemming zullen proefpersonen een screeningsperiode
maximaal 28 dagen doorlopen om geschiktheid voor inschrijving in het onderzoek
te bepalen. Gescreende proefpersonen die aan elk van de inclusie- en geen van
de exclusiecriteria voldoen, zullen deelnemen aan de behandelingsperiode van 48
weken en een follow-upperiode van 4 weken.
Onderzoeksproduct en/of interventie
proefpersonen worden gerandomiseerd (in een verhouding van 1:1) naar één van de twee groepen: > 48 weken enkelvoudige dagelijkse SC-doses van 60 mg elamipretide of > 48 weken enkelvoudige dagelijkse SC-doses placebo. Proefpersonen die naar de actieve arm zijn gerandomiseerd zullen een enkelvoudige dagelijkse SC-doses van 60 mg MTP-131 krijgen Proefpersonen die naar de placeboarm zijn gerandomiseerd, zullen een qua volume overeenkomende placebo SC toegediend krijgen. De placebo bestaat uit natriumchloride, fosfaatbuffer en benzylalcohol, vergelijkbaar met hulpstoffen die worden gebruikt om het onderzoekmiddel te vervaardigen, maar zonder werkzame stof.
Inschatting van belasting en risico
De deelname van de proefpersonen aan dit onderzoek duurt ongeveer 56 weken (13
maanden). In totaal zal de proefpersoon ongeveer 7 keer het ziekenhuis
bezoeken. Elk bezoek duurt tussen de 1 en 3 uur met uitzondering van de visite
in week 12 (deze duurt 4h) en in week 24 (duurt 8-9h).
Deze studie is opgedeeld in 3 periodes na het ondertekenen van de
patiënteninformatiebrief: een screenings (maximaal 28 dagen), een
behandelperiode (48 weken) en een vervolgperiode (follow-upperiode; 4 weken).
De volgende tests en procedures zullen plaatsvinden tijdens de
ziekenhuisbezoeken:
- Lichamelijk onderzoek (inclusief wegen en lengte meten), vitale functies
worden gemeten, demografische en medische gegevens worden gevraagd en verzameld.
- Er worden bloed- en urinemonsters afgenomen. Bloed wordt getest op hepatitis
B en C en HIV.
- Zwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden
- ECG
- Er worden vragen gesteld over geschiktheid en symptomen.
Algemeen / deelnemers
Kendrick Street, Building C-West 140
Needham MA02494
US
Wetenschappers
Kendrick Street, Building C-West 140
Needham MA02494
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Deelnemers komen alleen in aanmerking voor opname in het onderzoek als aan alle
volgende criteria wordt voldaan:
1. Bereid en in staat zijn om een ondertekend en gedateerd informatie- en
toestemmingsformulier te verstrekken voorafgaand aan deelname aan
onderzoeksgerelateerde procedures.
2. Is het ermee eens en is in staat zich te houden aan de onderzoeksvereisten
voor de duur van het onderzoek, inclusief het toedienen van de toegewezen
behandeling.
3. Leeftijd van >=18 jaar en <=70 jaar op het moment van screening.
4. Gediagnosticeerd met nPMD met een overheersende klinische manifestatie van
myopathie, die progressieve externe oftalmoplegie (PEO) en
inspanningsintolerantie en/of skeletspierzwakte moet omvatten, met genetische
bevestiging van ofwel:
a. Nucleaire DNA-mutatie van het mitochondriale replisoom
(replisoomgerelateerde mutatie), waaronder de volgende genen: POLG 1/2;
TWINKLE (C10ORF2); TYMP; DGUOK; TK2; RRM2B; RNASEH1; SSBP; MGME1; DNA2; ANT1
(SLC25A4); SUCLG1; SUCLA2; MPV17
of
b. Andere pathogene mutaties die specifiek zijn voor nucleair DNA.
5. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten akkoord gaan met het gebruik van
een van de volgende anticonceptiemethoden vanaf de datum waarop ze het
informatie- en toestemmingsformulier ondertekenen tot 28 dagen na de laatste
dosis onderzoeksmiddel:
a. Onthouding, wanneer dit overeenstemt met de voorkeur en de gebruikelijke
levensstijl van de proefpersoon. De proefpersoon stemt ermee in een zeer
effectieve anticonceptiemethode te gebruiken als ze seksueel actief worden.
b. Relaties met mannelijke partners die operatief zijn gesteriliseerd door
vasectomie (de vasectomieprocedure moet ten minste 60 dagen voorafgaand aan het
screeningsbezoek zijn uitgevoerd).
c. Barrièremethode (bijv. condoom of occlusief kapje) met zaaddodend(e)
schuim/gel/film/crème EN ofwel hormonale anticonceptie (oraal, geïmplanteerd of
injecteerbaar) of een spiraaltje of intra-uterien systeem.
Opmerking: niet-vruchtbaar potentieel wordt gedefinieerd als chirurgische
sterilisatie (bijv. bilaterale ovariëctomie, hysterectomie of afbinden van de
eileiders) of postmenopauzaal (gedefinieerd als permanente stopzetting van de
menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden voorafgaand aan het
screeningsbezoek).
6. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd
moeten bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf
de datum waarop zij het informatie- en toestemmingsformulier ondertekenen tot
28 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Deelnemers worden van het onderzoek uitgesloten als aan een van de volgende
criteria wordt voldaan:
1. Kan de functietests 6MWT, 3TUG of 5XSST niet uitvoeren. Het gebruik van een
loophulpmiddel is toegestaan; het gebruik moet echter gedurende de gehele
onderzoeksperiode consistent blijven.
2. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, van plan zijn zwanger te worden
of borstvoeding geven.
3. Wandelingen < 150 meter of > 450 meter tijdens de 6MWT (alleen
screeningsbezoek).
4. De geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) is <30 ml/min/1,73 m2,
met behulp van de onderzoeksvergelijking Modification of Diet in Renal Disease
(MDRD) (alleen screeningsbezoek).
5. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening een ziekenhuisopname
ondergaan of heeft tijdens het onderzoek een geplande ziekenhuisopname of een
chirurgische ingreep ondergaan, tenzij naar het oordeel van de onderzoeker
wordt geconcludeerd dat dit geen invloed heeft op de uitkomstmetingen van het
onderzoek.
6. Heeft naar de mening van de onderzoeker een klinisch significante
luchtwegaandoening en/of hartaandoening die de onderzoeksbeoordelingen zouden
kunnen verstoren.
7. Heeft een eerdere interventionele hartprocedure ondergaan (bijv.
hartkatheterisatie, angioplastiek/percutane coronaire interventie,
ballonvalvuloplastiek, enz.) in de 3 maanden voorafgaand aan de screening.
8. Heeft een voorgeschiedenis van of een huidige ernstige neurologische
stoornis, ernstige epilepsie, ernstige ataxie of ernstige neuropathie die naar
de mening van de onderzoeker het vermogen om aan alle onderzoeksvereisten te
voldoen, kan verstoren.
9. Actieve maligniteit of elke andere vorm van kanker waarvan de proefpersoon
<2 jaar ziektevrij is. Gelokaliseerde plaveiselcelcarcinomen of niet-invasieve
basaalcelcarcinomen zijn toegestaan, mits voorafgaand aan de screening adequaat
behandeld.
10. Heeft een solide orgaantransplantatie ondergaan.
11. Is eerder gediagnosticeerd met een infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B of hepatitis C.
12. Heeft een voorgeschiedenis van een systemische eosinofiele ziekte en/of een
eosinofielentelling >1.000 cellen x 106/l tijdens het screeningsbezoek.
13. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een interventioneel
klinisch onderzoek (d.w.z. met een onderzoeksproduct of -apparaat, met
stamceltherapie of met gentherapie) binnen 30 dagen voorafgaand aan het huidige
onderzoek; of momenteel is ingeschreven voor een niet-interventioneel klinisch
onderzoek dat, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk interfereert met de
resultaten van het huidige onderzoek (bijv. onderzoek naar oefentherapie).
14. Heeft elamipretide (MTP-131) gekregen in het afgelopen jaar na het
screeningsbezoek.
15. Volgens de onderzoeker heeft de proefpersoon in het voorgaande jaar een
voorgeschiedenis van middelenmisbruik gehad.
16. Heeft een eerdere of huidige medische aandoening die, naar het oordeel van
de onderzoeker, zou verhinderen dat de proefpersoon veilig deelneemt aan en/of
alle evaluaties en vereisten van het onderzoek naar beste vermogen voltooit.
17. Heeft een allergie geschiedenis op het onderzoeksgeneesmiddel of op een van
de componenten.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-003907-16-NL |
| CCMO | NL79768.091.22 |
| Ander register | NTC05162768 |