Sekseverschillen in de acute effecten van guanfacine op activatie van het brein-stress systeem in individuen met een milde alcoholverslaving

Alcoholverslaving is een belangrijke risicofactor voor de wereldwijde
ziektelast. Helaas zijn de huidige beschikbare behandelingen voor
alcoholverslaving slechts matig succesvol. Hoewel de prevalentie van
alcoholverslaving 2-3 keer hoger is bij mannen dan bij vrouwen, is dit verschil
in de afgelopen jaren steeds kleiner geworden, onder andere door een toename in
prevalentie bij vrouwen.. Desalniettemin zijn vrouwen structureel genegeerd in
verslavingsonderzoek, wat de ontwikkeling van broodnodige seksespecifieke
behandelingen belemmert. Eerder onderzoek suggereert dat alcoholgebruik en
terugval bij vrouwen sterker worden veroorzaakt door stress-gerelateerde
factoren dan bij mannen. Onderzoek laat verder zien dat deze sekseverschillen
in stressgerelateerd alcoholgebruik mogelijk worden gemedieerd door het
noradrenerge systeem in de prefrontale cortex.

Het doel van dit onderzoek is om in kaart te brengen wat de rol is van het
noradrenerge systeem bij sekse-specifieke activtie van de amygdala-prefrontale
cortex bij individuen met een alcoholverslaving. Dit zal worden onderzocht door
sekseverschillen in de acute effecten van een α2a- noradrenergic receptor
agonist (guanfacine) op emotie-gerelateerde activatie van de
amygdala-prefrontale cortex te meten aan de hand van taak-gerelateerde
farmacologische MRI. Het wordt verwacht dat, onder invloed van een placebo,
vrouwen met een alcoholverslaving sterkere emotionele cue-reactiviteit laten
zin in de amygdala en minder amygdala-prefrontale cortex connecitivteit, dan
mannen. Stimulatie van de α2a- noradrenergic receptor met guanfacine zal naar
verwachting emotionele cue-reactiviteit van de amydala sterker verminderen in
vrouwen dan in mannen, wat gepaard zal gaan met een versterking van
amygdala-prefrontale cortex connectiviteit.

Gerandomiseerd, single-blind, placebo-gecontroleerde, cross-over
farmacologische MRI studie.

participanten zullen twee keer naar het Spinoza centrum moeten komen, voor een
duur van 5 uur. Deze test sessies zullen bestaan uit een toestemmingsprocedure,
het nagaan van alle in - en exclusiecriteria, het meten van hartslag en
bloeddruk, het aanbrengen van 3 electrodes op de borst voor de
hartslagvariabiliteit meting, het oraal toedienen van guanfacine / placebo en
het maken van vragenlijsten. Dit deel zal ongeveer 60 minuten duren. Daarna
zullen de deelnemers 3 uur vrij te besteden hebben (wachttijd totdat de
guanfacine de Tmax heeft bereikt). gedurende deze 3 uur zal de deelnemer wel
gemonitord worden op bijwerkingen en zal de hartslagvariabiliteit continue
gemeten worden. In het laatste uur zal de MRI scan worden gemaakt (max van 45
minuten).

De emotionele cue-reactiviteits taak die tijdens de farmacologische MRI scan
wordt gemaakt, maakt gebruik van gestandaardiseerde afbeeldingen van de IPAS
dataset, welke frequent gebruikt worden in zowel klinische als niet-klinische
populaties. Er worden geen negatieve effecten verwacht van dit paradigma.

Guanfacine is regelmatig gebruikt als challenge in vergelijkbare
farmacologische MRIs tudie,s en in deze studies zijn geen ernstige bijwerkingen
gerapporteerd. Daarnaast is guanfacine goedgekeurd voor de behandeling van ADHD
bij adolescenten. Guanfacine kan acute cardiovasculaire effecten hebben
(verlaging in hartslag en bloeddruk), maar met name de vertraagde afgifte
variant die wij zullen gebruiken, word gekenmerkt met weinig bijwerkingen.

Hoewel de participanten geen direct voordeel hebben bij studiedeelname, zal de
kennis die uit dit onderzoek resulteert bij kunnen dragen aan de ontwikkeling
van sekse-specifieke behandelingen voor alcoholverslaving. Samenvattend wordt
het risico voor deelname aan het onderzoek op nihil geschat.