Een open-label, ongecontroleerd, multicenter onderzoek ter beoordeling van de farmacokinetiek, farmacodynamiek, veiligheid en activiteit van nipocalimab bij kinderen van 2 tot < 18 jaar met gegeneraliseerde myasthenia gravis.

1. Jongen of meisje van 2 tot <18 jaar.
2. Diagnose van MG met gegeneraliseerde spierzwakte die voldoet aan de
klinische criteria voor gMG zoals gedefinieerd door de MGFA klinische
classificatieklasse IIa/b, IIIa/b of IVa/b bij screening
3. Heeft een positieve serologische test op acetylcholinereceptor (anti-AChR)
antilichamen of spierspecifieke tyrosinekinase (anti-MuSK) antilichamen bij
screening.
4. Heeft volgens de onderzoeker een suboptimale respons op de huidige stabiele
therapie voor gMG. Stabiele therapie wordt als volgt gedefinieerd, voor zover
van toepassing op hun specifieke therapie(ën):
a. Als de deelnemer een acetylcholinesteraseremmer gebruikt, moet de deelnemer
minimaal 2 weken voorafgaand aan de screening een stabiele dosis en regime
hebben gehad. Wijzigingen in de dosis van
acetylcholinesteraseremmers kunnen worden toegestaan **als dit medisch
noodzakelijk is tijdens een fase van het onderzoek.
b. Als de deelnemer een glucocorticosteroïd gebruikt, moet de deelnemer ten
minste 4 weken voorafgaand aan de baseline een stabiele dosis en een stabiel
regime hebben gehad.
c. Als de deelnemer momenteel immunosuppressiva krijgt, moet de deelnemer >= 6
maanden op het gegeven immunosuppressivum en >= 3 maanden een stabiele dosis
hebben gehad voorafgaand aan
basislijn. Toegestane gelijktijdige immunosuppressiva zijn azathioprine,
mycofenolaatmofetil/mycofenolzuur, methotrexaat, cyclosporine, tacrolimus,
of cyclofosfamide.
OF
Is gestopt met corticosteroïden en/of immunosuppressiva/immunomodulatoren,
waaronder eculizumab of andere nieuwe goedgekeurde immuunmiddelen, ten minste 4
weken voorafgaand aan de screening vanwege intolerantie of gebrek aan
werkzaamheid.

Opmerking: Alle bovenstaande achtergrondmedicijnen moeten worden
geoptimaliseerd en ongewijzigd blijven gedurende de duur gespecificeerd in
criterium #4 voorafgaand aan screening en/of baselinebezoeken. Onderzoekers
worden aangemoedigd om alle opties voor behandelingsescalatie, inclusief
thymectomie, te overwegen voordat ze zich inschrijven. Deelnemers die met
nieuwe behandelingen zijn begonnen, moeten voldoen aan de bovenstaande regels
voor stabiele dosisduur en kunnen niet voldoen aan uitsluitingscriterium #6
zoals gedefinieerd in sectie 5.2.

5. Een deelnemer die kruiden-, natuurgeneeskundige, traditionele Chinese
middelen, ayurvedische of voedingssupplementen of medicinale marihuana gebruikt
(op doktersrecept) komt in aanmerking als het gebruik van deze medicijnen
acceptabel is voor de onderzoeker. Deze remedies moeten gedurende het hele
onderzoek in een stabiele dosis en regime blijven
6. Deelnemers die splenectomie hebben ondergaan (als de lokale regelgevende
instantie niet heeft verzocht om uitsluiting van deelnemers met splenectomie)
moeten ten minste 3 maanden na de resectie voorafgaand aan de screening zijn en
moeten zijn gevaccineerd volgens het United States Center for Disease Control en
Preventie jaarlijks Aanbevolen immunisatieschema voor leeftijden van 18 jaar of
jonger, Verenigde Staten. (www.cdc.gov) OR moet worden gevaccineerd volgens
regiospecifieke richtlijnen of lokale regelgeving.
Let op: Dit criterium is niet van toepassing als splenectomie door de gemeente
is uitgesloten.
7. Heeft voldoende veneuze toegang om medicijntoediening door infusie en
bloedafname mogelijk te maken volgens het protocol.
8. Het wordt aanbevolen om op de hoogte te zijn van alle voor de leeftijd
geschikte vaccinaties (bijv. difterie en tetanus) voorafgaand aan de screening
volgens de routinematige lokale medische richtlijnen. Het wordt sterk
aanbevolen dat deelnemers, indien van toepassing, een lokaal goedgekeurd (of
voor gebruik in noodgevallen geautoriseerd) COVID-19-vaccinatieregime hebben
voltooid en dit moet ten minste 2 weken voorafgaand aan studiegerelateerde
bezoeken of procedures zijn. Deelnemers aan de studie moeten de toepasselijke
lokale vaccinetikettering, richtlijnen en zorgstandaarden volgen voor patiënten
die immuungerichte therapie krijgen bij het bepalen van een geschikt interval
tussen vaccinatie en studieinschrijving. (zie ook paragraaf 6.8.3).

Gewicht
9. Deelnemers moeten een lichaamsgewicht en body mass index hebben tussen het
5e en 95e percentiel voor leeftijd en geslacht. Zwaarlijvige deelnemers boven
het 95e percentiel en ondergewicht onder de 5e percentiel mogen deelnemen na
medische goedkeuring.

Vereisten voor seks en anticonceptie/barrière
10. Criterium verwijderd per amendement 1.
11. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd moet een negatief zeer gevoelig serum
(*-humaan choriongonadotrofine [*-hCG]) hebben bij screening en een negatieve
urinezwangerschapstest op dag 1 voorafgaand aan toediening van de
onderzoeksinterventie.
12. Een vrouw moet zijn (zoals gedefinieerd in rubriek 10.6, Bijlage 6:
Richtlijnen voor anticonceptie en barrières.)
a. Niet in de vruchtbare leeftijd, of
b. van de mogelijkheid om kinderen te krijgen en
Seksuele onthouding wordt sterk aanbevolen; hoe heteroseksueel ook actief
vrouwelijke deelnemers moeten een zeer effectieve, bij voorkeur
gebruikersonafhankelijke anticonceptiemethode toepassen (falenpercentage van
<1% per jaar bij consistent en correct gebruik) en ermee instemmen om een **
zeer effectieve methode te blijven gebruiken tijdens de studieinterventie en
tot 30 dagen na de laatste dosis
- het einde van relevante systemische blootstelling. De onderzoeker moet de
kans op falen van de anticonceptiemethode evalueren (bijv. niet-naleving,
recentelijk
gestart) in relatie tot de eerste dosis onderzoeksinterventie. Voorbeelden van
zeer effectieve anticonceptiemethoden vindt u in rubriek 10.6,
Bijlage 6: Anticonceptie en barrièrerichtlijnen.
Opmerking: Etiketteringsvereisten voor gelijktijdige behandeling die een
deelnemer momenteel krijgt
zal vervangen indien strenger.
13. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen
geen eieren te doneren of in te vriezen (eicellen,
eicellen), voor toekomstig gebruik voor geassisteerde voortplanting, tijdens
het onderzoek en voor
een periode van 30 dagen na de toediening van de onderzoeksinterventie.
14. 14.1 Seksuele onthouding wordt sterk aanbevolen; echter heteroseksueel
actief
mannelijke deelnemers na de puberteit moeten een condoom dragen bij
activiteiten die:
zorgt voor doorgang van ejaculaat naar een andere persoon tijdens het onderzoek
en gedurende ten minste 90 dagen
na ontvangst van de laatste toediening van onderzoeksinterventie. Daarnaast
mannelijke deelnemers
met partners die vrouwen zijn die zwanger kunnen worden, worden sterk
aangemoedigd om te informeren
hun partner om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken die
resulteren in een laag percentage mislukkingen
(minder dan 1% per jaar). Zie Sectie 10.6, Bijlage 6: Anticonceptie en barrière
De begeleiding.
15. Een postpuberale mannelijke deelnemer moet ermee instemmen geen sperma te
doneren met als doel:
reproductie tijdens het onderzoek en gedurende minimaal 90 dagen na ontvangst
van de laatste
het toedienen van studieinterventie.

Geïnformeerde toestemming
16. Een wettelijke voogd (zoals gedefinieerd in sectie 2. Inleiding) moet een
geïnformeerde toestemming ondertekenen
formulier (ICF) waaruit blijkt dat hij of zij het doel en de vereiste
procedures begrijpt
voor, het onderzoek en is bereid om deel te nemen aan het onderzoek. Ouder(s)
(bij voorkeur beide als
beschikbaar of volgens lokale vereisten) [(of hun wettelijk aanvaardbare
vertegenwoordiger)] moet
een ICF ondertekenen om aan te geven dat hij of zij het doel en de vereiste
procedures begrijpt
voor het onderzoek en is bereid het kind te laten deelnemen aan het onderzoek.
Instemming is ook
vereist van kinderen die in staat zijn de aard van het onderzoek te begrijpen
(meestal 7 jaar)
leeftijd en ouder) zoals beschreven in Sectie 10.4.3, Bijlage 4: Regelgeving,
ethiek en studie
Overwegingen bij het toezicht
17. Er moet een wettelijke voogd of primaire verzorger beschikbaar zi

1. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige en/of ongecontroleerde hepatische
(bijv. virale/alcoholische/auto-immuunziekten)
hepatitis/cirrose en/of metabole leverziekte), maagdarm-, nier-, long-,
cardiovasculaire (inclusief aangeboren hartaandoeningen), psychiatrisch,
neurologisch
musculoskeletale aandoening, enige andere medische aandoening(en) (bijv.
diabetes mellitus), of
klinisch significante afwijkingen in het screeningslaboratorium, die kunnen
interfereren met
volledige deelname van de deelnemer aan het onderzoek, en/of de veiligheid van
de
deelnemer of de validiteit van de onderzoeksresultaten.
Opmerking: elke aandoening waarvoor, naar de mening van de onderzoeker,
deelname zou
niet in het belang van de deelnemers zijn (bijv. het welzijn in gevaar brengen)
of dat kan
voorkomen, beperken of verwarren van de in het protocol gespecificeerde
beoordelingen.
2. 3.1 Heeft MGFA Klasse I-ziekte of aanwezigheid van MG-crisis (MGFA Klasse V)
bij screening,
geschiedenis van MG-crisis binnen 1 maand na screening, of vaste zwakte (en/of
*burn-out*
MG). (Opmerking: deelnemers mogen niet actief achteruitgaan tijdens de
screening of
baseline bezoek zodanig dat ze voldoen aan de criteria voor klinische
verslechtering zoals gedefinieerd in
Sectie 6.8.2).
3. Heeft MGFA-klasse I-ziekte of aanwezigheid van MG-crisis (MGFA-klasse V) bij
screening,
geschiedenis van MG-crisis binnen 1 maand na screening, of vaste zwakte (en/of
*burn-out*
MG).
Opmerking: deelnemers mogen niet actief achteruitgaan tijdens de screening of
baseline bezoek zodanig dat ze voldoen aan de criteria voor klinische
verslechtering zoals gedefinieerd in
Sectie 6.8.2.
4. Is voor voedingsbehoeften afhankelijk van een maagsonde of is
beademingsafhankelijk.
5. Ondergaat actief bestraling of chemotherapie voor een niet verwijderd
thymoom/maligne
thymoom. Deelnemers met stabiel, goedaardig thymoom (bijvoorbeeld stadium I of
IIa) voor:
die in de afgelopen 3 jaar geen behandeling hebben ondergaan, kunnen daarna
worden toegestaan:
gesprek met de medische monitor van de sponsor.
6. Heeft binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening een thymectomie
ondergaan of is gepland
tijdens de actieve behandelingsfase van het onderzoek.
7. Heeft een huidige of een voorgeschiedenis van een andere neurologische
aandoening dan MG die kan interfereren
met de nauwkeurigheid van studiebeoordelingen, inclusief maar niet beperkt tot
chronische
neurodegeneratieve ziekte, veranderd bewustzijnsniveau, dementie, abnormale
mentale
status, ernstig aangeboren neurologisch defect, Lambert-Eaton myasthenisch
syndroom, geneesmiddel
geïnduceerde MG of erfelijke vormen van myasthenisch syndroom.
8. Heeft momenteel een maligniteit of heeft een voorgeschiedenis van
maligniteit binnen 3 jaar daarvoor
screening (met uitzondering van gelokaliseerd basaalcelcarcinoom en/of
plaveiselcelcarcinoom
carcinoom huidkanker die adequaat is behandeld zonder bewijs van recidief
gedurende ten minste 3 maanden [gedefinieerd als minimaal 12 weken] vóór de
eerste studie
interventietoediening of baarmoederhalscarcinoom in situ dat is behandeld zonder
bewijs van recidief gedurende ten minste 3 maanden vóór de eerste
onderzoeksinterventie
administratie).
9. Heeft bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor nipocalimab
of zijn hulpstoffen
(zie het IB).
10. Heeft eerder een ernstige directe overgevoeligheidsreactie vertoond, zoals
anafylaxie
aan therapeutische eiwitten (bijv. monoklonale antilichamen).
11. Heeft een myocardinfarct, instabiele ischemische hartziekte of beroerte
gehad
binnen 12 weken na screening.
12. Een postpuberale mannelijke deelnemer is van plan een kind te verwekken
terwijl hij hiervoor ingeschreven is
bestuderen of sperma doneren binnen 90 dagen na de laatste toediening van de
onderzoeksinterventie.
13.
13.1 Een vrouw in de vruchtbare leeftijd geeft momenteel borstvoeding, is
zwanger, is van plan om:
zwanger wordt tijdens het onderzoek, of van plan is eiceldonatie te geven
tijdens het onderzoek of
binnen 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksinterventie.
14. Geschiedenis van matige of ernstige stoornis in het gebruik van middelen of
alcohol volgens Diagnostic
en Statistical Manual of Mental Disorders (5e editie) (DSM-5) criteria, behalve:
nicotine of cafeïne, binnen 1 jaar voor screening.
Voorafgaande/gelijktijdige therapie
15. Gebruikt momenteel eculizumab of andere nieuwe immuunagentia, IgG
Fc-gerelateerd
eiwittherapeutica, of Fc-geconjugeerde therapeutische middelen, waaronder
factor of enzym
vervanging.
16. Heeft rituximab gekregen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste
toediening van het onderzoek
interventie.
17. Heeft een levend vaccin gekregen of zal naar verwachting binnen 4 weken
voorafgaand aan:
screening of een bekende behoefte heeft aan een levend vaccin tijdens het
onderzoek, of binnen
8 weken na de laatste toediening van onderzoeksinterventie. Voor de Bacille
CalmetteGuerin
(BCG) vaccin, zie uitsluitingscriterium 33. Deelnemers mogen a
vaccin voorwaardelijk goedgekeurd door hun regionale gezondheidsadvies voor
gebruik in noodgevallen voor:
ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), tenzij het een
levend dier is
vaccin. Gelijktijdige inschrijving in een onderzoeksstudie voor elke SARS-CoV-2
(COVID-19) vaccin tijdens deelname aan dit onderzoek is niet toegestaan.
18. Heeft plasmaferese, immunoadsorptietherapie of IVIg gekregen binnen 4 weken
ervoor
naar baseline.
19. Heeft een andere medische aandoening waarvoor orale of parenterale
corticosteroïden nodig zijn, tenzij de
dosis stabiel is geweest gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan baseline
en zal naar verwachting blijven
stabiel tijdens de studie. Inhalatie-, intra-articulaire, topische of oculaire
corticosteroïden zijn niet:
uitsluiting.
20. Heeft een andere medische aandoening waarvoor een immunosuppressivum nodig
is, tenzij de
medicatie minstens 6 maanden gebruikt is, de dosis minstens stabiel is
3 maanden voorafgaand aan baseline en de medicatie en de dosis zullen naar
verwachting stabiel blijven
tijdens de studie.
21. Heeft eerder nipocalimab gekregen.
22. Heeft een onderzoeksinterventie (inclusief onderzoeksvaccins) ontvangen
binnen
3 maanden of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) of een
invasief onderzoek gebruikt
medisch hulpmiddel binnen 3 maanden vóór de geplande toediening van de eerste
dosis van het onderzoek
interventie [of is momenteel ingeschreven in een onderzoeksstudie]. Deelnemers
zijn
mogen een vaccin krijgen dat voorwaardelijk is goedgekeurd door hun regionale
gezondheidsadvies
voor noodgebruik voor SARS-CoV-2.
23. Heeft een ernstige infectie, waaronder opportunistische infecties (bijv.
longontsteking, galwegen
infectie, diverticulitis, Clostridium difficile-infectie, cytomegalovirus,
pneumocystose, aspergillose, enz.) waarvoor parenterale anti-infectiemiddelen
en/of
ziekenhuisopname, en/of door de onderzoeker als ernstig/klinisch significant
wordt beoordeeld,
binnen 8 weken voorafgaand aan de screening. De deelnemer kan na de 8-week
opnieuw worden gescreend
uitsluitingsperiode is verstreken.
24. Heeft een chronische infectie (bijv. bronchiëctasie, chronische
osteomyelitis, chronische)
pyelonefritis) of chronische behandeling met infectiewerende middelen (bijv.
antibiotica,
antivirale middelen).
25. Tests positief voor infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (zie rubriek
10.3, bijlage 3:
Hepatitis B Virus (HBV) Screening met HBV DNA).
26.
Is seropositief voor antistoffen tegen het hepatitis C-virus (HCV), tenzij ze
voldoen aan 1 van de
volgende voorwaarden:
Heeft een voorgeschiedenis van succesvolle behandeling, gedefinieerd als
negatief voor HCV-RNA
ten minste 24 weken na voltooiing van de antivirale behandeling en heeft een
negatieve HCV
RNA-testresultaat bij screening,
OF
Hoewel seropositief, heeft een negatief HCV-RNA-testresultaat ten minste 24
weken van tevoren
screening en een negatieve HCV-RNA-test bij screening.
27. G