Primaire doelen:• Evaluatie van het effect van orvepitant eenmaal daags op de ernst van de hoest, zoals waargenomen door patiënten, met IPF• Om de veiligheid van orvepitant eenmaal daags te evalueren bij patiënten met IPFSecundaire doelstellingen:•…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Longvaataandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt is de gemiddelde verandering van baseline (de laatste 7
dagen voorafgaand aan randomisatie) tot week 4 (de laatste 7 dagen van de
behandeling) in het wekelijkse gemiddelde van de dagelijkse IPF-score voor de
hoesternstschaal.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire werkzaamheidseindpunten:
• Gemiddelde verandering van baseline tot week 2 in het wekelijkse gemiddelde
van de dagelijkse IPF-schaal voor hoesternst
• Gemiddelde verandering van baseline naar week 2 en 4 in het wekelijkse
gemiddelde van de schaal voor hoest in de vroege ochtend
• Gemiddelde verandering van baseline naar week 2 en 4 in het wekelijkse
gemiddelde van de rest van de dag hoestschaal
• Gemiddelde verandering van baseline naar week 2 en 4 in het wekelijkse
gemiddelde van de dagelijkse drang om te hoesten
• Gemiddelde verandering van baseline naar week 2 en 4 in het wekelijkse
gemiddelde van de dagelijkse hoestfrequentieschaal
• Gemiddelde verandering van baseline naar week 2 en 4 in weekgemiddelde van de
dagelijkse dyspneuschaal
• Percentage proefpersonen in elke categorie in week 2 en 4 voor elke globale
beoordeling van hoest
• Percentage proefpersonen in elke categorie in week 2 en 4 voor elke globale
beoordeling van hoest
• Gemiddelde verandering van baseline naar week 4 in 24-uurs hoestfrequentie
• Gemiddelde verandering van baseline tot week 4 in wakker hoestfrequentie
• Gemiddelde verandering van baseline naar week 4 in nachtelijke hoestfrequentie
• Gemiddelde verandering van baseline tot week 4 in het aantal hoestbuien
• Gemiddelde verandering van baseline tot week 4 in LCQ-totaal- en domeinscores
(fysiek, sociaal, psychologisch)
• Gemiddelde verandering van baseline tot week 4 in K-BILD totaal- en
domeinscores (psychologisch, kortademigheid, borstsymptomen)
• Percentage patiënten met een klinisch relevante verbetering van de totale
K-BILD-score
• Gemiddelde verandering van baseline naar week 4 in de PROMIS SF SD 8b-score
• Gemiddelde verandering van baseline naar week 4 in de HADS-score
• Gemiddelde verandering van baseline naar week 4 in de HARQ-score
Veiligheidseindpunten:
• Verandering van baseline in geforceerde vitale capaciteit (FVC), geforceerd
uitgeademd volume in één seconde (FEV1), piekexpiratoire stroomsnelheid en
vitale capaciteit (VC)
• Aantal optredende bijwerkingen tijdens de behandeling
• Aantal tijdens de behandeling optredende ernstige bijwerkingen
• Aantal optredende bijwerkingen van de behandeling die hebben geleid tot
stopzetting van de behandeling
• Ernst van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen
• Aantal aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen
• Tijdens de behandeling optredende veranderingen bij lichamelijk onderzoek
worden geregistreerd als bijwerkingen
• Gemiddelde verandering vanaf baseline in elk vitaal teken:
- Systolische bloeddruk
- Diastolische bloeddruk
- Hartslag
- Temperatuur
- Arteriële zuurstofverzadiging
- Gewicht
• Gemiddelde verandering vanaf baseline in elke hematologieparameter
• Gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in elke klinische
chemieparameter
• Verschuiving van baseline in elke urineanalyseparameter
• Percentage proefpersonen met klinisch significante abnormale ECG-bevindingen
• Percentage proefpersonen met niet-significante abnormale bevindingen
• Verandering van baseline in ECG-intervallen:
- PR
- QT, QTc en QTcF
- RR
- QRS
• Percentage proefpersonen met maximale absolute QTcF-waarden per categorie in
week 4
<450, >450 tot <480, >480 tot <500, >500 msec
• Percentage proefpersonen met maximale verandering vanaf baseline in
QTcF-waarden per categorie op elk beoordelingstijdstip na baseline
<0, >0 tot <30, >30 tot <60, >60 msec
• Klinisch significante veranderingen in ECG-bevindingen worden geregistreerd
als bijwerkingen
Biomarker en farmacokinetiek:
• Gemiddelde verandering vanaf baseline in de concentratie van
plasma-/serummarkers voor ontsteking en fibrose
• PK-blootstelling-responsrelatie voor de orvepitantgroep zal op verkennende
basis worden uitgevoerd om de mogelijke relatie tussen klinische werkzaamheid
en plasmaspiegels van het geneesmiddel te onderzoeken
Achtergrond van het onderzoek
De meeste luchtwegaandoeningen die gepaard gaan met hoesten, zoals chronische
bronchitis, astma en acute virale infecties, treffen voornamelijk de luchtwegen
of de bovenste luchtwegen waar de sensorische innervatie dicht is. Daarentegen
beïnvloeden pathologische veranderingen in IPF voornamelijk het longparenchym
en de longblaasjes waar de innervatie schaars is. De pathofysiologie van hoest
bij IPF is nog niet volledig begrepen, maar hoewel het hoogstwaarschijnlijk een
multifactoriële oorsprong heeft, is het ten minste gedeeltelijk te wijten aan
de ontwikkeling van overgevoeligheid in de hoestreflexroute. Mogelijke
verklaringen voor de overgevoeligheid zijn dat mechanische vervorming van de
long, veroorzaakt door de fibrose, direct de afferente zenuwvezels beïnvloedt,
en/of dat efferente zenuwen die hoesten remmen door de fibrose worden
vernietigd. Een disbalans tussen afferente stimuli en de (efferente) reacties
resulteert dan in een toename van hoesten, zodat kleine, en meestal
ongevaarlijke, stimuli zoals praten, eten, temperatuurverandering en aroma's
een hoest veroorzaken.
De luchtwegen worden geïnnerveerd door vagale sensorische zenuwvezels, waarvan
sommige hoesten oproepen wanneer ze worden geactiveerd. Patiënten met
chronische hoestovergevoeligheid hebben waarschijnlijk verhoogde niveaus van
pro-inflammatoire mediatoren. Vagale sensorische neuronen synapsen in het
hoestcentrum van de hersenstam en verbinden zich met circuits die opstijgen
naar de hogere hersenen. Een van de neuromodulatoren die opwaarts worden
gereguleerd bij overgevoeligheid voor hoest, is SP. Het lijkt functioneel niet
belangrijk te zijn onder normale fysiologische omstandigheden, maar SP en de
bijbehorende NK1-receptor zijn betrokken bij de inductie en instandhouding van
perifere en centrale hoestreflex-overgevoeligheid.
Orvepitant is geëvalueerd in twee fase 2-onderzoeken bij patiënten met RUCC en
heeft in deze onderzoeken duidelijk bewijs van voordeel opgeleverd. In beide
waren er statistisch significante en klinisch relevante verbeteringen in
verschillende maten van hoestbelasting. Orvepitant werd goed verdragen zonder
veiligheidsproblemen bij doses tot 30 mg eenmaal daags gedurende 12 weken.
Antagonisme van de NK1-receptor met orvepitant heeft dus het potentieel om een
**nieuwe, goed verdragen en effectieve behandeling te zijn voor patiënten met
chronische hoestovergevoeligheidsstoornissen. De verwachte voordelen van
orvepitant zijn onder meer een snelle en aanhoudende beheersing van hoest,
samen met een daarmee samenhangende verbeterde algemene kwaliteit van leven.
Doel van het onderzoek
Primaire doelen:
• Evaluatie van het effect van orvepitant eenmaal daags op de ernst van de
hoest, zoals waargenomen door patiënten, met IPF
• Om de veiligheid van orvepitant eenmaal daags te evalueren bij patiënten met
IPF
Secundaire doelstellingen:
• Evaluatie van het effect van orvepitant eenmaal daags op andere metingen van
hoestbelasting en op gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij patiënten
met IPF
• Evaluatie van het effect van orvepitant op andere comorbiditeiten bij
patiënten met IPF
Verkennende doelstellingen:
• Evaluatie van het effect van orvepitant eenmaal daags op markers van
ziekteactiviteit bij patiënten met IPF
• Evaluatie van de relatie tussen plasmaconcentraties van orvepitant en
werkzaamheid bij patiënten met IPF
Onderzoeksopzet
De studie zal een multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde,
placebogecontroleerde cross-over studie van 2 perioden zijn bij personen met
chronische hoest als gevolg van idiopathische longfibrose (IPF).
Onderwerpen zullen deelnemen aan een van de twee cohorten (Cohort 1 en Cohort
2). Cohort 1 zal een dosis van 30 mg orvepitant evalueren en Cohort 2 de dosis
van 10 mg. Binnen elk cohort worden proefpersonen gerandomiseerd om orvepitant
of placebo te krijgen in de eerste behandelingsperiode (behandelingsperiode A)
gevolgd door de alternatieve behandeling in behandelingsperiode B. Er zal een
wash-outperiode van 3 weken zijn tussen de twee behandelingsperioden .
Onderwerpen worden 1:1 gerandomiseerd voor elk van de twee behandelingsorders
en 1:1 voor elk cohort.
Onderwerpen gaan een screeningperiode van tussen 14 en 28 dagen in om te
bepalen of ze in aanmerking komen. In aanmerking komende proefpersonen worden
gerandomiseerd bij het baselinebezoek en zullen deelnemen aan twee identieke
behandelingsperioden van 28 dagen met de wash-outperiode ertussen. Er zullen in
totaal 8 bezoeken zijn, inclusief de screenings-, baseline- en laatste
follow-upbezoeken.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De proefpersonen zullen deelnemen aan een van de twee cohorten (Cohort 1 [30 mg] en Cohort 2 [10 mg]). Binnen elk cohort worden proefpersonen gerandomiseerd om eenmaal daags orvepitant of placebo te krijgen in de eerste behandelingsperiode (behandelingsperiode A), gevolgd door de alternatieve behandeling in behandelingsperiode B.
Inschatting van belasting en risico
Hoewel de totale incidentie laag is, hebben meer proefpersonen hartkloppingen
ervaren tijdens de behandeling met orvepitant dan tijdens de behandeling met
placebo. Er waren echter geen bevindingen in de preklinische
veiligheidsonderzoeken die erop zouden wijzen dat orvepitant pro-aritmisch is.
Desalniettemin moeten proefpersonen die deelnemen aan onderzoeken een
periodieke ECG-evaluatie ondergaan, hetzij zoals vereist door het protocol.
Lichte of matige slaperigheid en vermoeidheid zijn gemeld met een hogere
incidentie bij proefpersonen die orvepitant kregen dan bij degenen die placebo
kregen. Personen die slaperigheid of vermoeidheid ervaren, dienen autorijden of
het gebruik van machines te vermijden.
Andere veiligheidsbevindingen uit klinische onderzoeken, maar die minder
duidelijk te wijten zijn aan Orvepitant, zijn onder meer:
• hartkloppingen (het hart in de borst voelen kloppen)
• hoofdpijn
• paresthesie (pinnen en naalden)
• diarree
• slapeloosheid (moeite om in slaap te komen)
• angst en buikpijn (buikpijn)
De veiligheid van orvepitant is geëvalueerd in een uitgebreid preklinisch
veiligheidsprogramma en in klinische onderzoeken bij meer dan 900 gezonde
proefpersonen en patiënten. Het algehele risicoprofiel van orvepitant is
aanvaardbaar gebleken in de fase 2-onderzoeken en de onvervulde behoefte bij
deze populatie en het gebrek aan behandelingsopties ondersteunen de verdere
ontwikkeling van orvepitant voor de behandeling van chronische hoest.
Mogelijke ongemakken bij controles of metingen:
- Bloedmonsters - zwelling, pijn, roodheid, blauwe plekken of infectie in uw
arm waar bloedmonsters worden genomen. Het nemen van bloedmonsters kan ook
duizelig worden of flauwvallen.
- De longfunctietest - het kan kortademigheid of duizeligheid veroorzaken voor
een moment na de test. Het kan ook hoesten veroorzaken.
Gedurende 13 weken wordt de proefpersonen gevraagd om eenmaal per dag 's avonds
een elektronisch dagboek (eDiary) in te vullen. Het zou slechts een minuut of
twee per dag moeten duren. eDiary bevat de volgende vragenlijsten:
- IPF Hoest Ernstschaal;
- Hoestschaal in de vroege ochtend;
- Rest van de dag hoestschaal;
- Dring aan op hoestschaal;
- Hoestfrequentieschaal;
- Kortademigheid schaal;
• Gezondheidsvragenlijsten:
- Algemene beoordeling van de statusvragenlijst voor hoesternst - bezoeken 2,
3, 4, 5, 6, 7 en 8;
- Global Rating of Change-vragenlijst voor hoesternst - bezoeken 3, 4, 5, 6, 7
en 8;
- Leicester Cough Questionnaire (LCQ) - bezoeken 2, 4, 5 en 7;
- Kings Brief Interstitial Lung Disease (K-BILD) gezondheidsstatusvragenlijst -
bezoeken 2, 4, 5 en 7;
- PROMIS SD SF 8b - een korte vragenlijst om slaapstoornissen te beoordelen -
bezoeken 2, 4, 5 en 7;
- Ziekenhuisangst- en depressieschaal (HADS) - bezoeken 2, 4, 5 en 7;
- Vragenlijst Hull Airway Reflex - bezoeken 2, 4 en 7;
De totale geplande duur van deelname aan het onderzoek voor een individuele
proefpersoon is maximaal 17 weken.
Algemeen / deelnemers
SBC - Incubator Building - Gunnels Wood Rd. NA
Stevenage SG1 2FX
GB
Wetenschappers
SBC - Incubator Building - Gunnels Wood Rd. NA
Stevenage SG1 2FX
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen >=40 jaar.
2. In staat om de vereisten van het onderzoek te begrijpen en hieraan te
voldoen en geïnformeerde toestemming te geven.
3. Diagnose van IPF vastgesteld volgens de gezamenlijke ATS/ERS/JRS/ALAT
Clinical Practice Guideline van 2018.
4. FEV1/FVC-ratio >=0,65 bij het screeningsbezoek.
5. Hemoglobine-gecorrigeerde diffusiecapaciteit van koolmonoxide
(Hb-gecorrigeerde DLCO) >=25% binnen 12 maanden na het screeningsbezoek1.
6. Arteriële zuurstofverzadiging op kamerlucht of zuurstof >=90% bij screening.
7. Levensverwachting van minimaal 12 maanden.
8. Hoest die wordt toegeschreven aan IPF, die niet heeft gereageerd op een
antitussivumbehandeling en die gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan de
screening aanwezig is geweest.
9. Gemiddelde dagelijkse IPF-score voor hoesternstschaal >= 5,0 tijdens de
tweede week van de baseline-beoordelingsperiode (beoordeeld bij bezoek 2).
10. Als u pirfenidon of nintedanib2 gebruikt, moet de dosis stabiel zijn
geweest gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening.
11. Vrouwelijke proefpersonen mogen niet zwanger kunnen worden (d.w.z. ze
moeten operatief worden gesteriliseerd of postmenopauzaal zijn3).
12. Mannelijke proefpersonen die partners hebben die zwanger kunnen worden,
moeten akkoord gaan met het gebruik van een condoom vanaf het baselinebezoek
tot 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Recente luchtweginfectie (<8 weken voor screening).
2. Recente acute exacerbatie van IPF (<8 weken voor screening).
3. Huidige rokers of ex-rokers met <6 maanden onthouding voorafgaand aan de
screening.
4. Emfyseem >=50% op computertomografie met hoge resolutie, of de mate van
emfyseem is groter dan de mate van fibrose volgens de gerapporteerde resultaten
van de meest recente scan.
5. Gemiddelde hoestschaalscore in de vroege ochtend >= 5,0 en rest van de dag
hoestschaalscore < 5 tijdens de tweede week van de baseline-beoordelingsperiode
(beoordeeld bij bezoek 2).
6. Hoest die overwegend productief van aard is en toe te schrijven is aan
longpathologie zoals chronische bronchitis of bronchiëctasie.
7. Bekende klinisch significante pulmonale hypertensie
(Wereldgezondheidsorganisatie functionele klasse III of IV [en waar functionele
beperking te wijten is aan PAH in plaats van IPF]).
8. Een voorgeschiedenis van klinisch relevant drugs- of alcoholmisbruik
[volgens diagnostische en statistische handleiding voor psychische stoornissen
5 criteria (of latere editie indien van toepassing)] binnen 6 maanden vóór
screening.
9. Elke andere klinisch significante of onstabiele medische of psychiatrische
aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de
proefpersoon om veilig aan het onderzoek deel te nemen, zou belemmeren.
10. Elke maligniteit in de afgelopen 5 jaar, tenzij niet-invasief en in
remissie. Elke maligniteit die meer dan 5 jaar voorafgaand aan de screening is
gediagnosticeerd, moet gedurende ten minste 5 jaar in volledige remissie zijn
geweest. Schriftelijke goedkeuring moet worden verkregen van de sponsor voor
een onderwerp met een geschiedenis van maligniteit.
11. Alle klinisch significante abnormale laboratoriumtestresultaten, gemeten
bij screening.
12. Onvermogen om te voldoen aan het gebruik van verboden en toegestane
medicijnen zoals hieronder beschreven:
A. Sterke of matige remmers van CYP3A4 zijn niet toegestaan **vanaf screening
tot 1 week na de laatste dosis onderzoeksmedicatie;
B. Sterke of matige inductoren van CYP3A4 zijn niet toegestaan **vanaf
screening tot 1 week na de laatste dosis onderzoeksmedicatie;
C. Sterke of matige P-glycoproteïneremmers zijn niet toegestaan **vanaf
screening tot 1 week na de laatste dosis onderzoeksmedicatie;
D. Angiotensineconverterend enzym (ACE)-remmers zijn niet toegestaan **binnen 3
maanden na screening en gedurende het hele onderzoek;
*. Andere behandelingen voor hoestbehandeling (inclusief opioïden,
dextromethorfan, gabapentine, pregabaline, baclofen, antihistaminica,
thalidomide of tricyclische antidepressiva (bijv. amitriptyline)) zijn niet
toegestaan **vanaf 4 weken voor het baselinebezoek tot Bezoek 8. Medicijnen in
deze klassen mogen worden voortgezet, mits ze zijn uitsluitend voorgeschreven
voor de behandeling van een andere comorbiditeit en de dosis is ten minste 4
weken vóór het screeningsbezoek stabiel geweest.
F. Het gebruik van andere NK1-antagonisten (bijv. aprepitant, fosaprepitant,
rolapitant) is om welke reden dan ook niet toegestaan **vanaf 4 weken vóór het
baselinebezoek tot voltooiing van bezoek 8;
G. Immuunonderdrukkende geneesmiddelen en systemische corticosteroïden die voor
comorbiditeiten worden ingenomen, zijn toegestaan **op voorwaarde dat de dosis
ten minste 2 weken vóór het screeningsbezoek stabiel is geweest en dat ze naar
verwachting gedurende het hele onderzoek in deze dosis zullen worden gebruikt.
Elk ander gebruik is verboden;
H. Aanvullende zuurstof is toegestaan **op voorwaarde dat deze ten minste 2
weken vóór het screeningbezoek is gebruikt en naar verwachting gedurende het
hele onderzoek zal worden gebruikt;
13. Deelname aan een klinische onderzoeksstudie ter evaluatie van een ander
onderzoeksgeneesmiddel of therapie binnen 30 dagen of binnen 5 halfwaardetijden
(afhankelijk van welke langer is) van het onderzoeksgeneesmiddel voorafgaand
aan screening. Als de proefpersoon deelnam aan een observationeel klinisch
onderzoek, is wash-out niet vereist.
14. Proefpersonen die op enig moment eerder orvepitant hebben gekregen.
15. Bekende allergie voor een van de hulpstoffen die in het
onderzoeksgeneesmiddel (IMP) (orvepitant- of placebotabletten) worden gebruikt.
16. Proefpersonen die naar het oordeel van de Onderzoeker om een **andere reden
niet aan het onderzoek mogen deelnemen.
17. Proefpersonen die afhankelijk zijn van de Sponsor, CRO of onderzoeker voor
tewerkstelling van onderwijs.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-006278-22-NL |
| CCMO | NL80512.078.22 |