Het voorspellen van acute exacerbaties bij COPD door middel van het respiratoire microbioom en klinische data analyse

Chronische obstructieve longziekte (COPD) wordt gekenmerkt door progressieve
luchtstroombeperking. Met een wereldwijde prevalentie van 5-10% is COPD een van
de meest voorkomende aandoeningen van de luchtwegen en was het de meest
voorkomende chronische luchtwegaandoening in 2017. Wereldwijd worden jaarlijks
meer dan 3 miljoen sterfgevallen geregistreerd.

Het klinische verloop van de ziekte wordt gekenmerkt door perioden van
relatieve klinische stabiliteit en perioden van acute verergering van de
symptomen (exacerbaties). Exacerbaties zijn een belangrijke reden voor het
verlies aan kwaliteit van leven en voor het intensief gebruik van de
gezondheidszorg.

De overgrote meerderheid van acute exacerbaties houdt verband met acute
bacteriële of virale luchtweginfecties, die de ademhalingssymptomen verergeren
en ontstekingsprocessen versnellen. Patiënten ervaren een verergering van
symptomen zoals dyspnoe, hoesten of slijmproductie. Een aanpassing van de
medicatie is meestal vereist.

Hoewel de frequentie en ernst van exacerbaties van patiënt tot patiënt
verschillen, ervaren patiënten die aan frequente exacerbaties lijden een
snellere verslechtering van de longfunctie en meer last van symptomen. Het
sterftecijfer van in het ziekenhuis opgenomen patiënten als gevolg van een
acute exacerbatie ligt tussen de 2,5 en 14%. Het sterftecijfer van een jaar na
een ernstige exacerbatie ligt tussen de 23-43%. Preventie en vroege opsporing
van exacerbaties is daarom een cruciaal doel bij de behandeling van COPD.

Huidige tools gebruiken uitsluitend sociodemografische en
anamnestische/klinische gegevens om het individuele exacerbatierisico te
voorspellen. Hoewel deze tools complexer en nauwkeuriger zijn geworden door
steeds meer gegevens in hun berekeningen te integreren, houden ze momenteel
geen rekening met microbiologische bevindingen en shifts in bacterie
samenstelling van de luchtwegen. Er is echter groeiend bewijs dat veranderingen
van de samenstelling van de microbiële gemeenschap in de luchtwegen van
COPD-patiënten geassocieerd is met het ontstaan, het verloop en de uitkomst van
exacerbaties.

Een longitudinale analyse van de sputummicrobiota van patiënten met COPD wees
uit dat bacteriële gemeenschappen relatief stabiel waren in de tijd bij de
meeste proefpersonen, maar vond dat deze stabiliteit lager was tijdens acute
exacerbaties. Bovendien bleek uit de studie dat microbiota-profielen
verschilden tussen verschillende exacerbatietypen en oorzaken. Tijdelijke
veranderingen van de sputummicrobiota zijn ook waargenomen in een ander cohort,
dat vier verschillende clusters van microbiota-samenstelling beschreef, waarvan
er drie werden gekenmerkt door dysbiose en significant verschilden van een
stabiele kernmicrobiota. Bovendien bleek de samenstelling van de respiratoire
microbiota verschillend te zijn bij patiënten met frequente exacerbaties en
geassocieerd met een overleving van één jaar na ziekenhuisopname voor een acute
exacerbatie van COPD. Deze bevindingen suggereren dat het monitoren van
veranderingen in de samenstelling van de microbiota van de luchtwegen kan
worden gebruikt om het individuele korte termijn risico op acute exacerbaties
van COPD te beoordelen, en, in combinatie met klinische parameters, een nuttig
hulpmiddel kan zijn voor risicostratificatie bij de preventie van
COPD-exacerbaties .

Het doel van de REDALERT studie is om de IS-Pro technologie en het
geneXplain-platform te combineren om een geïntegreerde oplossing voor
routinematige analyse van het respiratoir microbioom te ontwikkelen met:

A) nieuwe verwerkingsmethoden voor IS-Pro om de relatieve hoeveelheid en
verschuivingen in het respiratoir microbioom nauwkeurig in kaart te kunnen
brengen
B) algoritmen voor klinische besluitvorming op basis van het
geneXplain-platform om exacerbaties van respiratoire monsters en bijbehorende
klinische patiëntgegevens te voorspellen

Dit onderzoek is een prospectief, longitudinaal, observationeel onderzoek in
twee onderzoekscentra.

Patiëntenwerving:
Patiënten zullen worden geworven en gescreend op geschiktheid bij klinische en
poliklinische afdelingen in zowel het Universitair Ziekenhuis Frankfurt als het
Universitair Medisch Centrum Maastricht. Patiënten kunnen zowel in de acute als
in een verergerede (exacerbatie) ziektetoestand worden benaderd voor dit
onderzoek, echter is klinische stabiliteit een vereiste voor het baseline
onderzoek en de eerste gegevensregistratie. Bezoeken bestaan uit het inclusie
bezoek, een baseline bezoek, bezoeken op afstand (telefonisch), halfjaarlijkse
bezoeken en bezoeken tijdens exacerbaties.

Inclusie bezoek:
Voor deelname aan het onderzoek wordt de geschiktheid van de patiënt
gecontroleerd door een arts/onderzoeker. Een toestemmingsformulier wordt
ondertekend door de patiënt vóór deelname aan het onderzoek.

Baseline onderzoek:
Vindt plaats na het ondertekenen van het geïnformeerde toestemmingsformulier.
Het baseline bezoek vindt plaats tijdens een periode van stabiliteit, d.w.z.
ten minste 4 weken nadat de laatste acute exacerbatie heeft plaatsgevonden en
ten minste 4 weken na de laatste behandeling met antibiotica of
corticosteroïden. Als aan deze voorwaarden is voldaan tijdens het inclusie
bezoek, dan kunnen het inclusie- en baselineonderzoek gecombineerd worden. Als
aan deze voorwaarden niet wordt voldaan, dan zal het baseline onderzoek op een
later moment plaatsvinden (wanneer aan de criteria is voldaan).

Het baseline onderzoek bestaat uit een anamnese, lichamelijk onderzoek en
verzameling van biomaterialen voor aanvullende analyses (een keelmonster,
sputummonster). Co-morbiditeiten, huidige en recent gebruikte medicatie zullen
worden geregistreerd alsook een opname in het ziekenhuis of een verandering in
de medicatie omwille van opgetreden exacerbaties in de afgelopen 12 maanden. De
ernst van symptomen gerelateerd aan COPD wordt geëvalueerd aan de hand van de
'modified Medical Research Council (mMRC) dyspneu score. Daarnaast wordt met
behulp van een referentie voorspellingstool (ACCEPT-tool) de kans op het
optreden van exacerbaties berekend.

Tijdens het baseline onderzoek krijgen deelnemers bovendien instructies om zelf
keel- en sputummonsters te verzamelen voor de bezoeken op afstand en deze
gereed te maken voor verzending naar het onderzoek centrum. Indien mogelijk,
vindt de zelfstandige afname van monsters eenmalig onder toezicht van een lid
van het studieteam plaats.

Bezoeken op afstand:
Bezoeken op afstand (alleen bemonstering, extra bemonsteringsmomenten op V1, V4
en tijdens exacerbatie bezoeken)

Eén week (+/- 2 dagen) na het baseline bezoek (V1), één week (+/- 2 dagen) na
het bezoek van 6 maanden en vier weken (+/- 4 dagen) na het bezoek na een acute
exacerbatie (AECOPD). Patiënten verzamelen zelfstandig een keelmonster en
spontaan opgehoest sputum om de korte termijn variabiliteit en samenstelling
van het respiratoir microbioom te kunnen bepalen na herstel van een acute
exacerbatie. Dit wordt binnen 5 dagen naar het studiecentrum gestuurd. Als
monsters per post worden verstuurd, ontvangen de proefpersonen het juiste
verzendmateriaal en instructies.

Volledig bezoek op afstand:
Twee maanden (V2), vier maanden (V3), acht maanden (V5) en tien maanden (V6) na
het baseline bezoek; alles +/- 7 dagen.

Tijdens telefonische afspraken wordt de patiënten gevraagd of ze sinds het
laatste studiebezoek een acute exacerbatie hebben ervaren. Bovendien wordt hen
gevraagd of zij een luchtweginfectie hebben doorgemaakt, of er een verandering
is in medicatie en of ze zijn opgenomen geweest in het ziekenhuis omwille van
COPD gerelateerde klachten sinds het laatste bezoek aan het studiecentrum. Zo
kunnen mogelijk niet-gemelde/niet-gedetecteerde exacerbaties in de periode
sinds het laatste bezoek worden geïdentificeerd. Symptoomscores (CAT, mMRC) en
exacerbatierisicobepaling met behulp van de ACCEPT-tool worden geregistreerd.
Patiënten verzamelen zelfstandig een keelmonster en spontaan opgehoest sputum
en sturen dit binnen 5 dagen op naar het onderzoekcentrum.

Halfjaarlijks bezoek:
Zes maanden (V4) en 12 maanden (V7) na baselinebezoek (+/- 14 dagen)

Na zes en 12 maanden worden de patiënten verzocht om terug te keren naar het
studiecentrum voor lichamelijk onderzoek, korte check-up van de studie en het
uitleveren van de resterende studiematerialen. CAT-scores, mMRC-score en
bovengenoemde vragenlijsten worden geregistreerd. De exacerbatierisicobepaling
(ACCEPT-tool) zal worden bijgewerkt. Indien van toepassing, wordt de
documentatie van co-morbiditeiten geupdate. Er zullen ook keel- en
sputummonsters worden afgenomen.

Exacerbatie bezoeken:
Patiënten die een acute exacerbatie ervaren, gedefinieerd als een acute
verslechtering van symptomen gerelateerd aan de ademhaling waar aanvullende
therapie voor is vereist, zullen worden gevraagd om binnen 3 dagen na aanvang
contact op te nemen met het onderzoekcentrum.

Patiënten zullen zelfstandig een keel- en sputummonster afnemen en deze binnen
5 dagen naar het onderzoekcentrum sturen. Ademhalingssymptomen, CAT en mMRC
worden geregistreerd. Vier weken na de exacerbatie worden de patiënten opnieuw
gevraagd om zelf keel- en sputummonsters af te nemen en deze naar het
onderzoekcentrum te sturen. Als patiënten worden behandeld voor een acute
exacerbatie bij het onderzoekscentrum, kunnen hier ook monsters en
vragenlijsten worden afgenomen. Evenzo, kan het afnemen van keel- en
sputummonster ook ter plaatse worden uitgevoerd in plaats van op afstand.

Het invasieve karakter van deze studie is erg mild en het risico voor de
proefpersonen is zeer laag/verwaarloosbaar. De resultaten van deze studie
kunnen echter een belangrijke bijdrage leveren voor een zeer grote
patiëntengroep. Met de resultaten is beoogd om uiteindelijk de individuele
behandeling van COPD aanzienlijk te verbeteren, waardoor de kwaliteit van leven
zal verbeteren en het sterftecijfer als gevolg van deze ziekte zal
terugdringen.