Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513569-38-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Hoofddoel:SSADe veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van 2 doses etrasimod als inductietherapie bij proefpersonen met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
SS1-P2b
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers met een endoscopische respons in week 14
SS2-I
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers met een endoscopische respons in week 14
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers met een klinische remissie CDAI in week
14
SS3-M
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers met een klinische remissie CDAI in week
52
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers met een endoscopische respons in week 52
Secundaire uitkomstmaten
SA-P2:
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers met een endoscopische respons
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers met een klinische remissie CDAI
• Verandering ten opzichte van baseline in SES-CD-score
• Verandering ten opzichte van baseline in CDAI-score
SS1-P2b:
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers met een klinische remissie CDAI in week
14
SS2-I:
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers met een klinische remissie PRO2 in week
14
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers met een klinische respons CDAI in week
14
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers met een endoscopische respons en
klinische remissie CDAI in week 14
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers met een endoscopische remissie in week
14
SS3-M:
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers met een klinische remissie CDAI in week
52 bij onderzoeksdeelnemers in klinische remissie
CDAI bij de baseline van SS3-M (gedefinieerd als week 14 of EI-bezoek week 6)
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers met een endoscopische respons in week 52
bij onderzoeksdeelnemers met een endoscopische respons bij de baseline van
SS3-M
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers met een corticosteroïdvrije klinische
remissie CDAI in week 52 bij onderzoeksdeelnemers die corticosteroïden
gebruiken bij de baseline van SS3-M
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers met een endoscopische remissie in week
52
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers met een klinische remissie PRO2 in week
52
SS4-E:
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers met een klinische remissie CDAI bij elk
bezoek tot het einde van de behandeling
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers met een klinische remissie PRO2 bij elk
bezoek tot het einde van de behandeling
Achtergrond van het onderzoek
CD is een chronische, recidiverende en remitterende, immuungemedieerde
ontstekingsaandoening die het hele maagdarmkanaal kan aantasten en gepaard gaat
met een verhoogd risico op darmkanker. De omliggende weefselschade die met CD
wordt waargenomen, kan leiden tot darminfecties en abcessen, darmperforatie,
vernauwingen en fistelvorming. De behandeling van patiënten met CD is over het
algemeen gericht op symptomatische zorg en mucosale genezing met als algemeen
doel het teweegbrengen en in stand houden van klinische remissie, het
verbeteren van de kwaliteit van leven en het voorkomen van ernstigere
ziekteverschijnselen en complicaties die ziekenhuisopname en chirurgische
interventie vereisen. De behandeling van CD omvat verschillende
hoofdcategorieën geneesmiddelen: corticosteroïden, immuunonderdrukkende
middelen (zoals methotrexaat [MTX] en de thiopurines azathioprine [AZA] en
mercaptopurine), biologische geneesmiddelen (antitumornecrosefactor alfa [TNFα]-
antagonisten [infliximab, adalimumab en certolizumab pegol], interleukine 12-
en 23-antagonisten
[ustekinumab], integrine-receptorantagonisten [vedolizumab]) en antibiotica.
JAK-remmers (januskinase-remmers) worden onderzocht voor gebruik bij CD
(tofacitinib en filgotinib). Hoewel het steeds vaker wordt gebruikt bij de
behandeling van inflammatoire darmziekten (IBD, inflammatory bowel disease),
toont het ontstekingsremmende middel 5-aminosalicylzuur (5-ASA) een lage
preoperatieve werkzaamheid aan en een lage werkzaamheid bij het voorkomen van
het opnieuw optreden van CD in de postoperatieve setting. CD wordt noch medisch
noch chirurgisch als 'te genezen' beschouwd, met klinische, endoscopische en
chirurgische recidieven bij respectievelijk 50%, 80% en 30% van de patiënten.
De chirurgische belasting op CD blijft hoog. Er blijft een grote klinische
behoefte bestaan aan nieuwe effectieve en veilige behandelingen voor CD,
aangezien de huidige therapieën vaak slechts tijdelijke of beperkte
symptomatische verlichting bieden. De complexe en heterogene aard van de ziekte
onderstreept de noodzaak van een breed scala aan therapieën voor CD. Gezien het
feit dat ontregeling van het immuunsysteem een pathofysiologisch kenmerk is van
vele immuungemedieerde inflammatoire aandoeningen, zijn synthetische, kleine
sfingosine
1-fosfaat (S1P) receptormodulatoren in staat om in te grijpen bij een groot
aantal van deze ziekten. S1P-receptormodulatoren hebben aangetoond ontsteking
te verminderen en klinische remissie teweeg te brengen bij multiple sclerose
(fingolimod, ponesimod, siponimod, ozanimod), psoriasis (ponesimod) en bij
colitis ulcerosa (ozanimod, etrasimod). Daarom kunnen S1Preceptormodulatoren
ook de ontsteking bij CD verminderen en klinische remissie teweegbrengen.
Etrasimod (APD334) is een oraal toegediende, selectieve, synthetische
S1P-receptor 1-, 4-, 5-modulator die ontwikkeld wordt om immuungemedieerde
ontstekingsstoornissen te behandelen. In een fase 2-onderzoek waarin etrasimod
werd toegediend aan volwassen onderzoeksdeelnemers met matig tot ernstig
actieve CU werden consistente en klinisch betekenisvolle verbeteringen
aangetoond in eindpuntmetingen die de belangrijkste symptomen van CU
weerspiegelen en objectief endoscopisch en histologisch bewijs van colorectale
mucosale genezing.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513569-38-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Hoofddoel:
SSA
De veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van 2 doses etrasimod als
inductietherapie bij proefpersonen met matig tot ernstig actieve ziekte van
Crohn (CD)
SS1 - Cohort 1
De dosis-responsrelatie van 2 doses etrasimod versus placebo als
inductietherapie
Een orale dosis etrasimod, gebaseerd op werkzaamheid en veiligheid voor verdere
ontwikkeling
SS1 Cohort 2
De dosis-responsrelatie van 2 doses etrasimod versus placebo als
inductietherapie bij proefpersonen met matig tot ernstig actieve coeliakie
Een orale dosis etrasimod, gebaseerd op werkzaamheid en veiligheid, voor
verdere ontwikkeling, samen met gegevens gegenereerd uit SS1 Fase 2b Cohort 1
SS2
De werkzaamheid van de geselecteerde dosis etrasimod versus placebo als
inductietherapie bij proefpersonen met matig tot ernstig actieve coeliakie
SS3
De werkzaamheid van etrasimod versus placebo als onderhoudstherapie bij
proefpersonen
SS4
De veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van etrasimod bij personen
met matig tot ernstig actieve coeliakie
Om de veiligheid en verdraagbaarheid van etrasimod op de lange termijn te
evalueren bij proefpersonen met matig tot ernstig actieve coeliakie
Onderzoeksopzet
Dit is een naadloos, fase 2/3-, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind
onderzoek dat bestaat uit 5 subonderzoeken die zijn opgezet voor het evalueren
van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van etrasimod als therapie
bij onderzoeksdeelnemers met matig tot ernstig actieve CD die refractair of
intolerant zijn voor ten minste 1 van de huidige therapieën voor CD (d.w.z.
corticosteroïden, immuunonderdrukkende middelen of biologische geneesmiddelen).
Subonderzoek A - Fase 2 (SSA-P2): Een fase 2-, gerandomiseerd, dubbelblind
subonderzoek voor het beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid en
werkzaamheid van oraal toegediende etrasimod bij onderzoeksdeelnemers met
matige tot ernstige CD ter ondersteuning van de
selectie van (een) inductie- en onderhoudsdosis/-doses voor fase 3.
Subonderzoek 1 - Fase 2 (SS1-P2b): Een fase 2b-, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd subonderzoek waarin het bereik van de dosis wordt bepaald,
voor het evalueren van etrasimod als inductietherapie en het selecteren van
(een) inductie- en onderhoudsdosis/-doses voor voortgezette evaluatie in fase
3.
Subonderzoek 2 - Inductie (SS2-I): Een fase 3-, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd subonderzoek voor het evalueren van etrasimod als
inductietherapie.
Subonderzoek 3 - Onderhoud (SS3-M): Een fase 3-, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd subonderzoek voor het evalueren van etrasimod als
onderhoudstherapie.
Subonderzoek 4 - Langetermijnverlenging (SS4-E): Een
langetermijnverlengingssubonderzoek (LTE) voor onderzoeksdeelnemers die ten
minste 52 weken behandeling voltooien.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Afhankelijk van het subonderzoek neemt de onderzoeksdeelnemer 3 mg etrasimod, 2 mg etrasimod of een overeenkomende placebo.
Inschatting van belasting en risico
Tot op 30 augustus 2019 is aangetoond dat etrasimod veilig is en goed wordt
verdragen bij ongeveer 388 volwassen onderzoeksdeelnemers die in verschillende
doses worden behandeld. De veiligheid en verdraagbaarheid van etrasimod is
geëvalueerd in fase 1-onderzoeken met gezonde volwassen onderzoeksdeelnemers
met enkele doses tot 5 mg en herhaalde doses tot 4 mg eenmaal daags (QD). In
een fase 2-onderzoek waarin het bereik van de dosis wordt bepaald bij
CU-patiënten (APD334-003) leidde behandeling met etrasimod 2 mg QD gedurende 12
weken tot klinisch betekenisvolle en statistisch significante endoscopische en
symptomatische verbeteringen vergeleken met een placebo. Aanhoudende gunstige
effecten van etrasimod werden gedurende 46 weken waargenomen in het
daaropvolgende open-label verlengingsonderzoek (APD334-005). Hoewel CU en CD
een verschillende pathofysiologie hebben, inclusief omvang en locatie van de
ziekte, zijn het zowel antigeen als immuungemedieerde inflammatoire darmziekten
en er is bewijs dat de geneesmiddelen die voor de behandeling van CU werken ook
voor de behandeling van CD werkzaam kunnen zijn. Daarom is het redelijk om aan
te nemen dat etrasimod soortgelijke klinische voordelen kan bieden aan
CD-patiënten met actieve ziekte als aan CU-patiënten, en dit klinisch onderzoek
is nodig om deze aanname te bevestigen of te verwerpen. Er zijn geen klinisch
significante veiligheidsproblemen geweest in klinische onderzoeken met
etrasimod. In APD334-003 waren de vaak gerapporteerde complicaties die optraden
tijdens de behandeling (TEAE's, treatment emergent adverse events) gemeld door
> 2 onderzoeksdeelnemers die werden behandeld met 1 mg of 2 mg etrasimod,
colitis ulcerosa (verergering), infectie van de bovenste luchtwegen,
bloedarmoede en hoofdpijn. In APD334-005, het open-label verlengingsonderzoek
van onderzoek APD334-003, waren de meest gerapporteerde voorvallen die optraden
bij > 5 onderzoeksdeelnemers die werden behandeld met 2 mg etrasimod CU
(verergering), verhoging van gammaglutamyltransferase, bloedarmoede,
nasofaryngitis en infectie van de bovenste luchtwegen. Er zijn echter zeldzame
bijwerkingen (AE's, adverse events), zoals maculair oedeem, verhoogde
leverenzymen en dyspneu gemeld met de momenteel toegelaten
S1Preceptormodulatoren fingolimod, siponimod en ozanimod. Op basis van het
werkingsmechanisme wordt verwacht dat etrasimod het aantal lymfocyten zal
verminderen, afhankelijk van de dosis. Deze vermindering is omkeerbaar, met
lymfocytentellingen die binnen 7 dagen na het stopzetten van het
onderzoeksmiddel terugkeren naar de normale waarden. Verder worden
S1Preceptormodulatoren geassocieerd met een verwacht, gericht dosisafhankelijk
effect van een verlaging van de hartslag (HR) bij de eerste dosering met
herstel van HR tot de baseline van vóór de dosering, maar er zijn geen gevallen
van symptomatische bradycardie bij de eerste dosering gemeld en er zijn zelden
gevallen gemeld van eerste- of tweedegraads atrioventriculair (AV) blok
aantoonbaar op het ECG, die asymptomatisch en van voorbijgaande aard zijn
(d.w.z. spontane verdwijning) bij behandeling met etrasimod. Op basis van de
preklinische en klinische gegevens die zijn verkregen uit onderzoeken naar
etrasimod en de hierboven beschreven voorzorgsmaatregelen, rechtvaardigt de
gunstige voordelen-/risicobeoordeling de verdere klinische ontwikkeling van
etrasimod bij onderzoeksdeelnemers met matig tot ernstig actieve CD in dit
huidige fase 2/3-onderzoek.
Algemeen / deelnemers
66 Hudson Boulevard East 6154
New York NY 10001
US
Wetenschappers
66 Hudson Boulevard East 6154
New York NY 10001
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannen of vrouwen, 18 tot en met 80 jaar op het moment van toestemming.
2. In staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en om het
schema met protocolonderzoeken na te leven.
3. Heeft voorafgaand aan randomisatie ten minste 3 maanden de ziekte van Crohn
(CD), met betrokkenheid van het ileum en/of colon. De diagnose kan op elk
moment in het verleden zijn bevestigd door middel van endoscopie en/of
histopathologie. De endoscopie- en histopathologieverslagen van de keuring
kunnen dienen als brondocument voor onderzoeksdeelnemers zonder diagnostisch
endoscopieverslag in hun medisch dossier.
4. Heeft matig tot ernstig actieve CD bij de keuring, gedefinieerd als:
- Crohn's Disease Activity Index (CDAI)-score >= 220 en <= 450; EN
- ongewogen gemiddelde ergste dagelijkse buikpijnscore >= 2, ongewogen
gemiddelde dagelijkse ontlastingsfrequentiescore met dunne/waterige ontlasting
>= 4; EN
- Simple Endoscopic Score in Crohn's disease (SES-CD) van >= 6 of SES-CD >= 4 bij
onderzoeksdeelnemers met geïsoleerde ileale ziekte.
5. Heeft een onvoldoende respons aangetoond op, een verlies van respons op, of
intolerantie op ten minste 1 van de volgende behandelingen voor CD:
- Orale corticosteroïden (bijv. prednison of een equivalent ervan: budesonide).
- Immuunonderdrukkende middelen (bijv. azathioprine, 6-mercaptopurine of
methotrexaat.
- Tumornecrosefactor alfa (TNFα)-antagonisten (bijv. infliximab, adalimumab,
certolizumab pegol of biosimilars).
- Integrine-receptorantagonist (bijv. vedolizumab).
- Interleukine 12-/23-antagonist (bijv. ustekinumab).
6. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen mogen niet zwanger zijn.
7. Vrouwen moeten voldoen aan a of b van de volgende criteria en mannen moeten
voldoen aan criterium c om in aanmerking te komen voor het onderzoek:
a. Een vrouw die geen kinderen kan krijgen moet voldoen aan 1 van de volgende
criteria:
- postmenopauzaal, gedefinieerd als geen menstruatie in de afgelopen 12 maanden
zonder een alternatieve medische oorzaak en bevestigd door follikelstimulerend
hormoon (FSH) binnen het postmenopauzale bereik volgens plaatselijke
standaarden;
- permanente sterilisatie-ingreep, zoals hysterectomie, bilaterale
salpingectomie of bilaterale ovariëctomie.
b. Een vrouw die kinderen kan krijgen moet instemmen met het gebruik van een
zeer effectieve anticonceptiemethode tijdens de behandeling en gedurende 4
weken na de behandeling met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar bij
consistent en juist gebruik. De volgende methoden worden beschouwd als zeer
effectieve anticonceptiemethoden:
- gecombineerde hormonale anticonceptie (met oestrogeen en progestageen) die de
ovulatie remt, in orale, intravaginale of transdermale vorm;
- hormonale anticonceptie met alleen progestageen die de ovulatie remt, in
orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde vorm;
- spiraaltje (IUD);
- hormoonspiraaltje (IUS);
- bilaterale tuba-occlusie;
- partner die een vasectomie heeft ondergaan, op voorwaarde dat de partner de
enige seksuele partner is van de onderzoeksdeelneemster die kinderen kan
krijgen en dat het chirurgisch succes van de vasectomie van de partner medisch
bevestigd is;
- seksuele onthouding (volledige seksuele onthouding, gedefinieerd als het zich
onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap gedurende de gehele
risicoperiode van het onderzoeksmiddel). De betrouwbaarheid van seksuele
onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het klinische
onderzoek en de levensstijl van voorkeur en gebruikelijke levensstijl zijn van
de onderzoeksdeelnemer. Periodieke onthouding (kalendermethode, symptothermale
methode of postovulatiemethode) is niet aanvaardbaar.
c. Een man moet instemmen met het gebruik van condooms gedurende de behandeling
en 4 weken na de behandeling
SS3-M. SS4-E: vrouwen en mannen moeten voldoen aan de hierboven beschreven
criteria voor anticonceptie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Belangrijkste exclusiecriteria:
- Voorgeschiedenis van onvoldoende respons (d.w.z. primaire non-respons) op
middelen van >= 2 klassen biologische geneesmiddelen die op de markt worden
gebracht voor de behandeling van
CD (d.w.z. TNFα-antagonisten, interleukine 12-/23-antagonist en
integrine-receptorantagonist).
- Colitis ulcerosa, onbepaalde colitis, microscopische colitis, ischemische
colitis, bestralingscolitis, aan diverticulitis gerelateerde colitis, toxische
megacolon of actieve besmettelijke colitis hebben bij de keuring of positief
getest op Clostridium difficile-toxine bij de keuring.
- Functioneel of postoperatief kortedarmsyndroom hebben (d.w.z. > 3
dunnedarmresecties) of complicaties ervan die een operatie vereisen of die de
werkzaamheidsbeoordelingen kunnen beïnvloeden.
- Chirurgische behandeling voor intra-abdominale abcessen <= 8 weken voorafgaand
aan randomisatie of chirurgische behandeling voor perianaal abces <= 4 weken
hebben gehad voorafgaand aan
randomisatie.
- Darmresectie <= 24 weken voorafgaand aan randomisatie of andere
intra-abdominale operatie <= 12 weken hebben gehad voorafgaand aan randomisatie.
Onderzoeksdeelnemers die eerder een colonresectie of ileocolectomie hebben
ondergaan moeten > 25 cm colon over hebben.
- Een ileostoma of een colostoma hebben.
- Een ernstige infectie hebben waarvoor intraveneuze antibiotica/medicatie
nodig is <= 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
- Een primair of secundair immunodeficiëntiesyndroom, voorgeschiedenis van
orgaantransplantatie, voorgeschiedenis van opportunistische infectie,
voorgeschiedenis van gedissemineerde herpes simplex of herpes zoster hebben, of
een hiv- HBV- of actieve HCV-infectie hebben of hier positief op getest zijn.
- Lacterende vrouw die borstvoeding geeft.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-513569-38-00 |
| EudraCT | EUCTR2020-004775-40-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04173273 |
| CCMO | NL76169.056.21 |