Een fase 1, first-in-human, multicentrische, open-label, dosis escalatie studie om de veiligheid en verdraagbaarheid van MP0317 te karakteriseren bij patiënten met een recidiverende/refractaire vergevorderde soilde tumoren

Er is duidelijk behoefte aan een significante verbetering van de immunotherapie
voor kanker. De introductie van immuun checkpointremmers in kankertherapie
heeft het potentieel aangetoond van het versterken van de anti-tumorimmuniteit
om de uitkomst van de patiënt te verbeteren, maar heeft ook aangetoond dat
remming van checkpoints alleen in veel gevallen niet effectief is.
CD40-agonisme heeft het potentieel om kankerimmunotherapie te verbeteren, maar
tot nu toe geëvalueerde agonistmoleculen hebben een teleurstellende
werkzaamheid gehad als gevolg van extra-tumorale CD40-activering en resultante
dosis beperkende perifere immunotoxiciteiten.

Volgens de sponsor zou dit kunnen worden ondervangen door de CD40-agonistische
activiteit strikt op de tumor te richten - zoals bedoeld met MP0317. MP0317
(FAPxCD40) is een tri-specifiek FAP-targeting DARPin®-molecuul dat is ontworpen
om een hoge potentie voor CD40-activering te combineren met tumor-targeting en
tumorbeperkte receptorbetrokkenheid en immuuncelactivering.
Door het agonistische effect van CD40 te lokaliseren en te beperken tot de
tumorplaats, wordt verwacht dat MP0317 het risico op mogelijke systemische
bijwerkingen (zoals het cytokine-release-syndroom [CRS]) beperkt en het
therapeutische venster van CD40-activering vergroot.

De tumortypen die zijn geselecteerd voor de voorgestelde fase
1-monotherapie-studie, vertegenwoordigen een goed baten/risicopotentieel voor
verkenningen in klinische studies. Ten eerste is bekend dat de geavanceerde
solide tumortypen gemiddelde tot hoge niveaus van FAP tot expressie brengen en
ten tweede zijn studiepatiënten met de geselecteerde tumortypen degenen voor
wie de goedgekeurde therapieën zijn uitgeput of die niet in aanmerking komen
voor andere behandelingen of deze niet kunnen verdragen.

Vanwege het verwachte duidelijk hogere niveau van FAP in tumoren dan in gezonde
weefsels, zal de FAP-targeted CD40-agonist MP0317 naar verwachting een beter
veiligheidsprofiel hebben, in het bijzonder met betrekking tot CRS en
levertoxiciteit, dan de niet-targeted CD40-agonistische monoklonale
antilichamen die momenteel in klinische ontwikkeling zijn.

Toekomstige klinische ontwikkeling zal zich richten op MP0317 in combinatie met
andere behandelingsmodaliteiten (bijv. checkpointremmers, chemotherapie,
bestralingstherapie).

Primaire doelen:
• Bepalen van de aanbevolen dosis voor expansie of de MTD voor MP0317 als
monotherapie bij patiënten met gevorderde solide tumoren (alleen voor
dosisescalatie deel van de studie)
• Het in kaart brengen van de veiligheid en verdraagbaarheid van MP0317 als
monotherapie bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Secundaire doelen:
• Het beschrijven van de farmacokinetiek van MP0317 als monotherapie bij
patiënten met gevorderde solide tumoren
• Evaluatie van voorlopige antitumoractiviteit van MP0317 als monotherapie bij
patiënten met gevorderde solide tumoren
• Het evalueren van het voorlopige klinische baat van MP0317 als monotherapie
bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Verkennend doel:
• Het evalueren van de farmacodynamische effecten van MP0317 als monotherapie
in perifeer bloed en weefsel bij patiënten met gevorderde solide tumoren
• Het evalueren van de immunogeniciteit van MP0317 als monotherapie bij
patiënten met gevorderde solide tumoren

Dit is een fase I, first in human, multicentrisch, open-label, dosis escalatie
onderzoek, gevolgd door een veiligheid expansie gedeelte om de veiligheid,
verdraagbaarheid, PK, farmacodynamiek en voorlopige antitumoractiviteit van
onderzoeksmedicatie MP0317 te evalueren bij volwassen proefpersonen met
geavanceerde solide tumoren.

Het dosis escalatie gedeelte is bedoeld om de aanbevolen dosis voor expansie
(RDE) of de maximaal getolereerde dosis (MTD) voor MP0317-monotherapie te
bepalen. De veiligheidsuitbreiding is ontwikkeld om de veiligheid in een
grotere populatie te bevestigen. Het dosis escalatie schema zal een aanpasbare
studiedesign volgen: Bayesian Logistic Regression Model (BLRM). Een dosis
escalatie review committee (DERC) zal de veiligheid monitoren en bestuurt over
alle cohort doserings beslissingen.

De sponsor zal, in overleg met de DERC, een advies uitbrengen over het openen
van de cohort voor alternatieve doseringsschema's (e.g. elke week; q1w). Zulke
additionele cohorts kunnen geopend worden met de initi:ele dosis, tijdens zowel
de dosis verhoging als de veiligheids uitbreidings fase.

Zodra de RDE (of MTD) is bepaald, wordt de veiligheid expansie cohort geopend
en tot 15 extra patiënten zullen behandeld worden met MP0317 monotherapie op
die dosis.

De eerste doses tussen de eerste twee patiënten in elk cohort moeten minimaal 7
dagen uit elkaar liggen.

Studiebehandeling zal worden toegediend totdat progressieve ziekte,
onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van de toestemming of andere redenen om
de behandeling stop te zetten, optreden, afhankelijk van wat zicht het eerst
voordoet. Behandeling die verder gaat dan ziekte van Parkinson is toegestaan
volgens de evaluatiecriteria voor immuuntherapierespons bij solide tumoren
(iRECIST).

Gepaarde (pre- en op/post-behandeling) tumor en huid biopsieën zijn verplicht
voor alle proefpersonen.
Biomarkers die mogelijk correleren met antitumoractiviteit of immunomodulerende
effecten van MP0317 kunnen mogelijk tijdens het onderzoek worden onderzocht.

Voor elke proefpersoon zal de toegewezen dosis MP0317 worden gebaseerd op het beschikbare cohort zoals aanbevolen door de Dosis Escalation Review Committee (DERC). Voor de dosis escalatie studie deel volgens het q3w schema, de startdosis is 0.030 mg/kg q3w en er zijn maximaal 6 dosisniveaus gepland. Een behandelingscyclus duurt 3 weken, met DLT evaluatie van 4 weken na de eerste dosis van de studiemedicatie. De dosis op het q1w schema starten met 0.50 mg/kg q1w en er zijn maximaal 3 dosisniveaus gepland. Het IMP wordt geleverd in flacons van 10 ml met een nominale concentratie van 15 mg/ml. De IV-oplossingsstabilisator wordt geleverd in identieke flacons, maar met verschillend gekleurde flip-off-doppen. Beide oplossingen worden bewaard bij -20 °C ± 5 °C. Het bereidde IMP wordt toegediend als IV oplossing. De duur van de infusie in minimaal 50 minuten en mag niet langer duren dan 2 uur. Proefpersonen die het IMP krijgen, zullen gedurende ten minste 24 uur na hun eerste en tweede IMP-toediening onder observatie blijven. Na cyclus 3 tot en met 5 dienen proefpersonen minimaal 4 uur onder medisch toezicht te blijven en vanaf de zesde cyclus minimaal 1 uur.

De onderzoekspopulatie bestaat uit kankerpatiënten met gevorderde solide
tumoren, waarvan bekend is dat ze gemiddelde tot hoge concentraties van FAP
vertonen en voor wie goedgekeurde therapieën zijn uitgeput of die niet in
aanmerking komen voor andere behandelingen of deze niet kunnen verdragen.

Vanwege het verwachte aanzienlijk hogere concentratie van FAP in tumoren dan in
gezonde weefsels, wordt verwacht dat de op FAP gerichte CD40-agonist MP0317 een
beter veiligheidsprofiel heeft, in het bijzonder met betrekking tot CRS en
levertoxiciteit, dan de niet-gerichte CD40-agonistische monoklonale
antilichamen die momenteel in klinische ontwikkeling zijn.

MP0317 wordt intraveneus toegediend.
Het effect van MP0317 op mensen is onbekend. MP0317 kan bijwerkingen
veroorzaken.
Bijwerkingen van andere soortgelijke geneesmiddelen als MP0317 zijn daarom een
mogelijke risico's voor patiënten. Deze kunnen zijn:
• Reacties op het infuus (infusie gerelateerde reacties), treden op gedurende
of kort na de infusie, inclusief overgevoeligheidsreacties (allergische
reactie).
• Laat optredende overgevoeligheidsreacties (allergische reacties) die
zich manifesteren als huiduitslag die gepaard gaat met gewrichts- of
lichaamspijn, beginnend 10-20 dagen na toediening van het geneesmiddel.
• Cytokine release syndroom is een vorm van systemische ontstekingsreactie op
immunotherapie behandeling.
• Tumorlysesyndroom
• Lever toxiciteit
• Autoimmuun ziekten

Risico's gerelateerd aan de procedures:

Bloedafname kan pijn, blauwe plekken, ontsteking en zwelling van de ader,
bloeding of zelfs een infectie op de prikplaats veroorzaken.

MUGA: Het radioactieve middel blijft enkele uren in het bloed van de patiënt,
maar heeft geen interactie met lichaamsweefsels.Het middel wordt via de urine
uit het lichaam uitgescheiden, meestal binnen 24 uur nadat de scan is voltooid.
Het radioactieve middel dat tijdens de MUGA-scan wordt gebruikt, is een
diagnostische dosis.

ECG: Er kunnen huidreacties op de stickers optreden, zoals roodheid, jeuk of
ongemak. Enig haarverlies kan optreden bij het verwijderen van de stickers door
de lijm.

CT scan: Dit is normaal gesproken pijnloos, maar wordt uitgevoerd in een tunnel
waar de patiënt zich ongemakkelijk kan voelen, vooral als hij lijdt aan
claustrofobie. Als een contrastmiddel wordt gebruikt voor de
beeldvormingsprocedure, kunnen allergische reacties en infusiegerelateerde
bijwerkingen worden waargenomen.

MRI scan. This is normally painless but is performed in a tunnel which may feel
uncomfortable, especially if suffering from claustrophobia. Mensen met metaal
in hun lichaam kunnen deze scan niet krijgen, inclusief mensen met pacemakers
en hartdefibrillatoren, gewrichtsvervangingen, hart- en vaatspoelen en andere.
Zwangere vrouwen mogen tijdens hun eerste trimester geen MRI ondergaan, tenzij
ze de test absoluut nodig hebben. Het eerste trimester is wanneer de organen
van het kind zich ontwikkelen. Patiënten dienen ook geen contrastmiddel te
krijgen als ze er in het verleden een allergische reactie op hebben gehad of
als de patiënt een ernstige nierziekte heeft.

Tumor biopsie. Tijdens en na de tumorbiopsie kan de patiënt lichte pijn, blauwe
plekken en bloeding op de biopsieplaats hebben. Af en toe zijn deze
complicaties significant.

Huid biopsie. Tijdens en na de huidbiopsie kan de patiënt tijdelijk een stekend
gevoel hebben. Na de procedure kan een hechtdraad of verband worden aangebracht
op de plaats van de biopsie.

De volgende procedures worden uitgevoerd:
- Lichamelijk onderzoek - bij screening en pre-dosering tijdens elke cyclus;
- Meting van vitale functies en zuurstofspanning - bij screening, 11x tijdens
cyclus 1, 7x tijdens cyclus 2 - 5 en 4x tijdens cyclus 6 en verdere cycli;
- ECG - bij screening, 3x tijdens cyclus 1 - 2 en 1x tijdens cyclus 3 en
verdere cycli;
- Bloedafnames (lokaal veiligheidslab, inclusief urine analyse, PKs,
immunogeniciteit, biomarkers) - bij screening, 9x tijdens cyclus 1, 5x tijdens
cyclus 2 - 5 en 2x tijdens cyclus 6 en verder cycli;
- Zwangerschapstest (alleen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd): tijdens
screening en pre-dosering tijdens elke cyclus;
- Huid biopsie - 1x bij screening, 1x 3 dagen na screening, 1x tijdens cyclus 1
dag 5 en 1x tijdens cyclys 1 dag 8;
- Tumor biopsie - 1x bij screening, 1x tijdens cyclys 2 dag 8 en, optioneel, 1x
op het moment van progressive disease of response.

De hoeveelheid bloed die tijdens elke cyclus wordt afgenomen in studie arm A:
Cyclus 1 148 ml
Cyclus 2 124 ml
Cyclus 3 71 ml
Cyclus 4 89 ml
Cyclus 5 65 ml
Cyclus 6 25 ml
Cyclus 7 opvolgende cycli 28 ml
Follow-up visite 52 ml
Als er een immuun reactie optreedt 10 ml

De hoeveelheid bloed die tijdens elke cyclus wordt afgenomen in studie arm B:
Cyclus 1 160 ml
Cyclus 2 123 ml
Cyclus 3 43 ml
Cyclus 4 82 ml
Cyclus 5 37 ml
Cyclus 6 53 ml
Cyclus 7 opvolgende cycli 29 ml
Follow-up visite 52 ml
Als er een immuun reactie optreedt 10 ml