PROTECT: on-line adaptieve protonentherapie voor cervixcarcinoom om de impact op morbiditeit en het immuunsysteem te verminderen.

Rationale:
De huidige standaard behandeling voor lokaal gevorderd cervixcarcinoom is
uitwendige bestraling gecombineerd met gelijktijdige chemotherapie (cisplatin)
gevolgd door MRI geleide intracavitaire/interstitiele brachytherapie. Deze
behandeling is zeer effectief voor locoregionale controle. Omdat de meeste
patiënten een goede lange termijn overleving hebben zullen deze patiënten ook
geconfronteerd worden met de behandeling gerelateerde, lange termijn
toxiciteit. Deze heeft een substantiële impact op verschillende domeinen van
het leven (fysiek, seksueel functioneren, emotioneel, sociaal en economisch).
Omdat de piekincidentie rond de 35-45 jaar is heeft dit een grote
maatschappelijke impact.
Ernstige late toxiciteit (graad 3-4) welke medisch ingrijpen vereist (graad 3)
en/of levensbedreigend kan zijn (graad 4), komt voor in 8-11% van de patiënten
en betreft met name de gastro-intestinale en urogenitale tractus en minder vaak
insufficiëntie fracturen van de pelviene botten in het bestraalde gebied.
Bovendien kan het aantal en de werking van de circulerende leukocyten (myeloide
cellen en lymfocyten) verminderd worden door bestraling van het bekken. Dit kan
de effectiviteit en de mogelijkheid van aanvullende chemotherapie of
immunotherapie verminderen.
Radiotherapie-gerelateerde morbiditeit komt door dosis in de risico-organen en
is zowel afhankelijk van de hoogte van de dosis als het volume dat bestraald
wordt. Met protonentherapie (PT) kan de dosis in de risico-organen verder
verlaagd worden door zeer gelokaliseerde dosis afgifte. De grootste
vermindering in dosis zijn geobserveerd in de gebieden die een lage dosis
bestraling krijgen, zoals de darmen en het beenmerg. Voor behandelingen waarbij
zowel de pelviene als para-aortale lymfeklier gebieden meegenomen worden zijn
de dosimetrische voordelen van protonentherapie nog groter.
Deze klinische studie zal de eerste prospectieve, vergelijkende studie zijn die
direct adaptieve fotonen therapie (IMRT/VMAT) vergelijkt met adaptieve
protonentherapie (IMPT) op zowel dosimetrische parameters als klinische
uitkomsten. Alle deelnemende patiënten krijgen de huidige state-of-the-art
behandeling voor lokaal gevorderd cervixcarcinoom (primaire chemoradiatie met
concurrent cisplatin gevolgd door beeldgeleide adaptieve brachytherapie). Met
dit design van de studie creëren we een homogene populatie waarin alleen het
type uitwendige bestraling (IMRT/VMAT of IMPT) verschillend zal zijn. Een
dergelijke studie geeft een enorme hoeveelheid aan informatie voor wat betreft
de verschillen in effecten op dosis-volume parameters en zowel de korte als de
lange termijn toxiciteit. Verder geeft het een unieke kans om de effecten van
beide typen uitwendige bestraling op de lokale en systemische immuunrespons te
beoordelen.

Hypothese:
I. Dagelijks adaptieve IMPT voor lokaal gevorderd cervixcarcinoom is klinisch
haalbaar en is in staat de risico-organen significant meer te sparen vergeleken
met fotonen bestraling middels IMRT/VMAT, bij een gelijke dekking van het
doelvolume.
II. Er zijn subgroepen patiënten met lokaal gevorderd cervixcarcinoom die een
klinisch relevante vermindering van acute en late darm toxiciteit zullen hebben
wanneer zij IMPT krijgen in plaats van IMRT/VMAT.
III. Met IMPT zal de onderdrukking van het aantal circulerende leukocyten
(myeloide cellen en lymfocyten) lager zijn vergeleken met IMRT/VMAT.

Primair eindpunt:
- gemiddelde dosis in de pelviene botten (whole pevlic contour) en het volume
van V15Gy van de darmen (bowelbag conform de EMBRACE definitie) tussen fotonen
en protonen radiotherapie in de klinische praktijk.

Secundaire eindpunt:
- Het vergelijken van (IMRT/VMAT) fotonen met protonen therapie (IMPT) met
betrekking tot:
o Dosimetrische parameters (doelvolumes en risico organen)
o Klinische uitkomsten (respons na 3 maanden, overall survival, pelviene en
afstands recidief vrije overleving)
o Kwaliteit van leven (EORTC QLQC30 en EORTC QLQCX24/EN24)
o Veiligheid & verdraagbaarheid, graad >=2 toxiciteit volgens de NCI-CTCAE
versie 5.0
- Bepalen van het effect van IMPT en IMRT/VMAT op het immuunsysteem en
mogelijke verschillen, gemeten door het aantal en werking van de circulerende
leukocyten (myeloide cellen en lymfocyten).
- Evaluatie van de beenmerg activiteit met gebruik van de MRI Dixon
sequentie.

Multicenter, prospectieve, klinische, niet-gerandomiseerde fase 2 studie die
fotonen en protonen radiotherapie vergelijkt voor patiënten met lokaal
gevorderd cervixcarcinoom die in opzet curatief worden behandeld met uitwendige
radiotherapie (inclusief de pelviene +/- para-aortale lymfekliergebieden) met
gelijktijdig chemotherapie.

De belasting van de patiënte zal beperkt worden tot twee extra bloedafnames
(61.5mL; 8 en 12 weken na behandeling) en een extra tumor biopt ten tijde van
de eerste brachytherapie als patiënte reeds onder narcose is. Aanvullende
bloedafnames (54mL) voor immunomonitoring zullen toegevoegd worden aan de
standaard lab afnames (7.5mL) op baseline, week 4 van behandeling, 4 weken en
12 maanden na behandeling. Het totale volume van de bloedafname bedraagt dan
7.5mL + 54mL = 61.5mL. Een extra bloedafname kan discomfort of een hematoom
veroorzaken. Het extra biopt wordt gedaan als patiënte reeds onder narcose of
spinale anaesthesie is en kan, alhoewel zeldzaam, complicaties zoals bloeding
en infectie veroorzaken. Verder zal een extra MRI sequentie (Dixon) worden
toegevoegd aan de MRI op baseline, ten tijde van brachytherapie en 12 weken en
12 maanden na behandeling. De MRI op deze tijdsmomenten is onderdeel van de
standaardbehandeling en zal door het toevoegen van deze sequentie ongeveer 5
minuten langer duren. Op 12 maanden na behandeling wordt niet altijd standaard
een MRI verricht, maar in de praktijk gebeurt dit vrijwel altijd. Conform het
EMBRACE protocol (waar zowel LUMC als EMC aan mee doen) is een MRI op 12
maanden na behandeling standaard follow up. In de dagelijks praktijk krijgen
vrijwel alle patiënten een MRI, CT en/of PET-CT 12 maanden na behandeling.
Een optionele tweede MRI (met alleen een Dixon sequentie) op baseline
voorafgaand aan de start van de behandeling wordt aanbevolen maar is niet
verplicht.
Patienten die behandeld zullen met protonen bestraling worden in de tweede fase
van de studie (nu nog geen onderdeel van deze aanvraag), hebben mogelijk
langere reistijd naar het HPTC en zullen aldaar een extra intake gesprek
krijgen. Ondanks dat we pas zullen doorgaan naar de tweede fase van de studie
nadat de technische aspecten van de protonentherapie geoptimaliseerd en
geïmplementeerd zijn, en protonentherapie al voor andere doelgebieden gebruikt
wordt, is de behandeling met IMPT voor cervixcarcinoom niet eerder in het
Holland PTC uitgevoerd.
Het invullen van kwaliteit van leven vragenlijsten kost ongeveer 10-15 minuten
en wordt gevraagd op baseline, week 4 van de behandeling, einde behandeling en
3-6-9-12 maanden na behandeling. Indien patiënten ook aan de EMBRACE studie
deelnemen (met dezelfde vragenlijst op dezelfde tijdspunten) kunnen zij op het
informed consent formulier aangeven dat ze de vragenlijsten voor beide studies
willen gebruiken.