Een fase I/II multicentrum onderzoek ter evaluatie van de haalbaarheid, veiligheid en effectiviteit van point-of-care geproduceerde 19CP02 cellen bij patiënten met recidiverend of refractair B-cel non-Hodgkin lymfoom

Non-Hodgkin lymfoom (NHL) omvat een heterogene groep van lymfoïde
maligniteiten, primair ontstaan uit B lymfocyten en in beperkte mate uit T
lymfocyten en NK cellen. In 2020 is in Europe ongeveer 120.000 keer de diagnose
gesteld en 50.000 keer een sterfgeval gerelateerd aan NHL gemeld. NHL bestaat
voornamelijk uit mature B-cel neoplasma, onder te verdelen in twee voornaamste
categorieën: indolente en agressieve lymfoom subtypes. Folliculair lymfoom (FL)
en marginale zone lymfoom (MZL) vallen onder de indolente subtypes, agressief
diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) en mantelcellymfoom (MCL) vallen onder
de agressieve subtypes.
De afgelopen jaren zijn verschillende nieuwe therapieën voor non-Hodgkin
lymfoom goedgekeurd. Deze hebben de overlevingskans voor patiënten significant
verbeterd. Ondanks deze vooruitgang, krijgt een grote groep patiënten vroeg of
laat te maken met progressieve ziekte. Patiënten met een beperkte respons op de
eerstelijnsbehandeling hebben met name een slechte prognose.
De opkomst van anti-CD19 CAR T celproducten heeft voor een verschuiving in het
landschap gezorgd met indrukwekkende responses op de eenmalige behandeling. Het
grote struikelblok is echter de lange vein-to-vein tijd (van aferese tot
toediening) van 23 tot 54 dagen, waardoor tot 33% van de patiënten uitvalt voor
behandeling. Ook is bijna altijd overbruggingstherapie nodig. Bovendien is de
productie zeer kostbaar en de logistiek buitengewoon complex.
Door middel van point-of-care productie van 19CP02 op de Cocoon in de GMP
celtherapie-faciliteit van het deelnemende centrum, kan het CAR T product
binnen een week worden geproduceerd en vers aan de patient worden toegediend.
Naar verwachting verlaagt deze korte vein-to-vein tijd de uitval van patiënten
en is minder/geen overbruggingstherapie nodig. Als daarnaast de verwachte
veiligheid en effectiviteit in dit onderzoek kan worden aangetoond, dan kunnen
mogelijk in de toekomst op grote schaal NHL patiënten worden behandeld voor wie
urgente medische noodzaak is.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2022-502661-23-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het primaire doel van het onderzoek is om de haalbaarheid, veiligheid en
effectiviteit van point-of-care geproduceerde 19CP02 cellen te evalueren bij
patiënten met recidiverend of refractair B-cel non-Hodgkin lymfoom.
Voor het fase I gedeelte van het onderzoek wordt primair gekeken naar de
veiligheid van 19CP02 en het bepalen van de dosis voor fase II (RP2D).
Voor het fase II gedeelte van het onderzoek wordt primair gekeken naar de
effectiviteit van 19CP02 in de verschillende NHL subtypes.

Secundaire doelen van het onderzoek zijn:
# Evalueren van veiligheid van 19CP02 (fase II)
# Evalueren van effectiviteit van 19CP02
# Evalueren van 19CP02 farmacokinetiek en farmacodynamiek
# Evalueren van haalbaarheid van 19CP02 productie

Het onderzoek is fase I/II, multicentrum, niet-gerandomiseerd en open label.
In het fase I gedeelte van het onderzoek worden ongeveer 15 patiënten met r/r
NHL geïncludeerd op basis van een dosis escalatie via het Bayesian Optimal
INterval (BOIN) model. Met de verschillende doseringen en vooraf vastgestelde
dosis-limiterende toxiciteiten (DLT) kan de dosis voor het fase II gedeelte
worden bepaald.
In het fase II gedeelte van het onderzoek kunnen tot 30 additionele patiënten
per cohort (op basis van subtype NHL) worden geïncludeerd. Het al dan niet
openen van 1 of meerdere extra cohort(en) zal worden gestaafd door statistische
analyse van de resultaten van het fase I gedeelte van het onderzoek op basis
van veiligheid en effectiviteit.

# Leukaferese van mononucleaire cellen # Chemotherapie/lymfodepletie voor 3 dagen bestaande uit cyclofosfamide IV 300 mg/m2/dag en fludarabine IV 30 mg/m2/dag # Intraveneuze infusie met 19CP02 in een toediening van autologe anti-CD19 CAR-positieve T cellen op het vooraf vastgestelde dosisniveau

Het onderzoek bestaat uit een uitgebreide keuring, leukaferese, 3 dagen
chemotherapie, behandeling in het ziekenhuis (minimaal 7 dagen opname) met
verblijf op maximaal 1 uur reisafstand tot dag 28, intensieve opvolging
gedurende het eerste half jaar, en vanaf maand 6 een 3-maandelijks bezoek tot
maand 24 of progressieve ziekte. Langetermijncontroles tot maximaal 15 jaar na
de behandeling zullen onder een apart protocol worden voortgezet. Tijdens ieder
bezoek zullen verschillende metingen worden uitgevoerd. Met name tijdens de
ziekenhuisopname wordt zeer intensief gemonitord op eventuele bijwerkingen. Dit
kan als belastend worden ervaren door de patiënt.
Risico's voor patiënten door deelname aan dit onderzoek bestaan met name uit
mogelijke (ernstige) bijwerkingen als CRS, TLS, neurologische bijwerkingen en
verhoogde vatbaarheid voor infecties gedurende langere periode na de
behandeling. Deze mogelijke (ernstige) bijwerkingen staan uitgebreid toegelicht
in de patiënteninformatiebrief en het is van belang dat deze worden
doorgesproken met de onderzoeker voorafgaand aan toestemming. De nadelige
effecten van de metingen en (extra) stralingsbelasting zijn ongeveer gelijk aan
wanneer de patiënt een andere behandeling zou krijgen voor het lymfoom per
standaard praktijk.