Optische PD-L1 beeldvorming middels kwantitatieve fluorescentie endoscopie bij patiënten met een lokaal uitgebreid slokdarmcarcinoom gebruik makend van durvalumab-680LT: een fase 1 multicenter haalbaarheids- en veiligheidsonderzoek

De standaardbehandeling van patiënten met slokdarmkanker is nu neoadjuvante
therapie gevolgd door een esophagectomie en indien nodig verwijdering van
lymfeklieren. Sinds enige tijd wordt immuuntherapie onderzocht als mogelijke
aanvulling op deze behandeling. Het zou het aantal patiënten met een
pathologische complete respons kunnen verhogen, hetgeen geassocieerd is met
goede lange termijn uitkomsten. Helaas reageren niet alle patiënten goed op
immuuntherapie. Het is daarom van belang om nieuwe biomarkers te ontdekken die
de respons op de behandeling kunnen voorspellen.

PD-L1 expressie lijkt een veelbelovende nieuwe parameter om te voorspellen
welke patiënten beter op de behandeling zullen reageren. Helaas is het niet zo
dat alle patiënten met een hoge PD-L1 expressie op de behandeling reageren en
zien we ook dat sommige patiënten met een lage expressie wel reageren. Het is
op dit moment nog lastig om PD-L1 expressie betrouwbaar te beoordelen. Vaak
wordt dit berekend op basis van de expressie in biopten, waarbij je onder
andere het probleem hebt van spatiële heterogeniteit. Nieuwe methodes zijn dus
hard nodig om meer inzicht te krijgen in de PD-L1 expressie om uiteindelijk
specifieker patiënten te kunnen selecteren die in aanmerking komen voor
immuuntherapie.

Het Universitair medisch centrum Groningen (UMCG) heeft durvalumab gelabeld en
zodoende een fluorescente tracer (durvalumab-680LT) gericht tegen PD-L1
ontwikkeld. Met deze studie willen we middels kwantitatieve fluorescentie
endoscopie, gebruik makend van durvalumab-680LT inzicht krijgen in de
heterogeniteit van durvalumab. Dit doen we door te onderzoeken hoe de
distributie en concentratie van durvalumab in de slokdarmtumor varieert voor en
na neoadjuvante therapie. Door hier meer inzicht in te krijgen verwachten we
ook de kans op response in individuele patiënten te kunnen voorspellen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-517258-85-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het primaire doel van dit onderzoek is om de veiligheid en haalbaarheid van
kwantitatieve fluorescentie endoscopie gebruik makend van de fluorescente
tracer durvalumab-680LT te onderzoeken om zodoende meer inzicht te verkrijgen
in de heterogeniteit van PD-L1 expressie voor en na neoadjuvante therapie bij
patiënten met een lokaal uitgebreide slokdarmtumor.

Dit onderzoek betreft een niet-gerandomiseerde, niet-geblindeerde,
prospectieve, multicenter haalbaarheidsstudie. Patiënten met een laesie
verdacht voor een slokdarmtumor worden geïncludeerd. Patiënten zullen twee
endoscopieën ondergaan: (1) voor de start van de neoadjuvante therapie en (2)
na neoadjuvante therapie maar voor chirurgie. De patiënten zullen 2-4 dagen
voor de endoscopie de tracer durvalumab-680LT toegediend krijgen, in eerste
instantie in een dosering van 4.5 mg. Na de eerste 5 patiënten zal een interim
analyse worden uitgevoerd waarna de dosis eventueel kan worden opgehoogd naar
10 en 25 mg zoals beschreven in het dosis-escalatieschema.

Tijdens de normale klinische endoscopie wordt er met een HD-WL endoscoop
gekeken om de tumor te identificeren en lokaliseren en wordt er gebruik gemaakt
van EUS voor de stadiëring. Vervolgens worden er metingen gedaan op zowel
normaal weefsel als fluorescent weefsel met behulp van MDSFR/SFF spectroscopie
middels een fiberbundel die kan worden opgevoerd door het standaard werkkanaal
van de klinische endoscoop. Daarna volgt er fluorescentie endoscopie indien de
logistiek dat toelaat in beide centra. Ook deze fiber kan door het werkkanaal
worden opgevoerd. Als laatste kan er SFR/SFF spectroscopie van de lymfeklieren
worden gedaan, indien er voor klinische doeleinden FNA biopten worden genomen.
Daarnaast kunnen er biopten worden genomen van de primaire fluorescente laesie,
normaal weefsel en additionele fluorescente laesies indien aanwezig.

Geïncludeerde patiënten krijgen twee tot vier dagen voor endoscopie (voor en na neoadjuvante therapie) durvalumab-680LT intraveneus toegediend via een kortloped infuus, waarna zij gedurende een uur worden geobserveerd. Daarnaast zal voorafgaand aan, 1 uur nadien en 2-4 dagen na de tracer toediening bloed worden afgenomen. Vervolgens komen zij twee tot vier dagen daarna voor de (standaard) endoscopische procedure opnieuw naar het UMCG en vindt de MDSFR/SFF spectroscopie, eventueel aangevuld door de fluorescentie endoscopie en de SFR/SFF spectroscopie, plaats door opvoeren van een fiberbundel dan wel probe via het werkkanaal van de standaard endoscoop. Er worden aanvullende biopten genomen met een standaard klinische biopteur via het werkkanaal van de endoscoop, en eventueel cytologie via FNA.

Voor de patienten die mee doen met deze studie is er geen direct voordeel. De
uitkomsten van deze studie zijn wel van belang voor de toekomstige behandeling
van slokdarmkanker. De risico's van de intraveneuze toediening van
durvalumab-680LT zijn minimaal bevonden en staan beschreven in de IMPD (versie
1, juni 2022). De risico's van fluorescentie endoscopie zijn vergelijkbaar met
een standaard klinische endoscopie. De (extra) biopten die genomen worden
kunnen soms een bloeding veroorzaken. De meeste bloedingen stoppen van zelf,
indien dit niet het geval is kan de gastro-enteroloog de bloeding coaguleren
met verschillende technieken. De totale duur van de endoscopische ingreep kan
door alle metingen met 15 minuten verlengd worden.