De doelstellingen van deel A, B en C zijn de volgende:Deel A: bepaling van de optimale mass-dosis S095012 om toe te dienen samen met 89Zr-S095012 en bepaling van het optimale tijdstip voor PET-scans voor een passende visualisatie van 89Zr-S095012…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Visuele analyse van PET/CT-scans.
- Kwantitatieve parameters afgeleid van de PET-scans voor bloed pool, organen
en tumorlaesies (tijd-opnamecurves, tumor-achtergrondverhouding, ...).
- Kwantitatieve parameters afgeleid van de PET-scans om de opname in
tumorlaesies en normale weefsels te beoordelen, gerapporteerd met de
gestandaardiseerde opnamewaarde (SUV) en concentratie voor belangrijk volume
(VOI).
- Serum PK parameters van 89Zr*S095012.
- Vergelijking van de 89Zr*S095012 tumoropname (zoals beschreven aan de hand
van SUV en concentraties) voor en na behandeling met verschillende doses
S095012.
- Incidentie en ernst van bijwerkingen (AE's).
- Stopzetting van de studie als gevolg van een AE
Secundaire uitkomstmaten
Serum PK parameters van S095012.
- Blootstelling aan orgaan- en lichaamsstraling (mSv per Mega Becquerel (MBq):
Hoogst geabsorbeerde dosis, specifieke geabsorbeerde dosis voor de
doelwitlaesies, geabsorbeerde dosis per orgaan en cumulatieve geabsorbeerde
orgaandoses.
- Beoordeling op basis van de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
(RECIST) V1.1, objectief responspercentage (ORR).
Achtergrond van het onderzoek
S095012 is een monoklonaal antilichaam)-achtig bispecifiek eiwit gericht tegen
PD-L1) en 4-1BB. S095012 wordt gevormd door genetische fusie van een
backbone-engineered anti-PD-L1-antilichaam en een agonistisch 4-1BB-gericht
deel, gebaseerd op Anticalin®-technologie, geformuleerd als een waterige
oplossing voor intraveneuze (IV) infusie. De antitumoractiviteit van S095012
combineert zowel de checkpointinhibitie via de PD-1/PD-L1-as als de activering
van het 4-1BB gemedieerde antikankereffect om zo een krachtig costimulatoir
signaal te geven aan tumorantigeenspecifieke geactiveerde-T-cellen.
Niet-klinische farmacologische gegevens ondersteunen het beoogde
werkingsmechanisme van S095012
Studies hebben het gebruik van immuno-PET met zirkonium-89 gevalideerd om de
biodistributie van geneesmiddelen bij patiënten rechtstreeks te visualiseren
met een niet-invasieve aanpak, die de geneesmiddelenontwikkeling ondersteunt.
Moleculaire beeldvorming met PET is een krachtig en niet-invasief instrument
voor in vivo visualisatie, monitoring en kwantificering van de opname van
zirkonium-89 (89Zr)-gelabelde verbindingen in tumoren en weefsels van belang
bij de mens. Daarom kan het beoordelen van de biodistributie en tumoropname van
S095012 door middel van PET-beeldvorming belangrijke informatie opleveren ter
ondersteuning van de selectie van doseringen en tijdschema's voor
werkzaamheidstesten, indien gecorreleerd aan farmacodynamische markers.
De huidige beeldvormingsstudie zal op een gespreide manier lopen met een
first-in-human (FIH) fase 1/2 studie (CL1-95012-001). Het doel van de FIH
studie is het evalueren van het veiligheidsprofiel, de verdraagbaarheid en het
bepalen van de maximaal getolereerde dosis (MTD) of maximaal toegediende dosis
(MAD) van S095012, alsook het PK profiel, de farmacodynamische effecten en de
voorlopige anti-tumoractiviteit van S095012.
De beeldvormingsstudie is ontworpen om de biodistributie en tumoropname van
89Zr-S095012 in het hele lichaam te beoordelen op baseline en tijdens de
behandeling met S095012. De studie zal worden uitgevoerd bij deelnemers met
histologisch bevestigde gevorderde en/of metastatische solide tumoren.
Bovendien zullen de farmacodynamische effecten van S095012 gevolgd worden door
systemische 4-1BB specifieke biomarker en CD8 T cel activatie in de tumor
(immunohistochemie (IHC) op biopten). Tijdens deze studie zullen de toegediende
hoeveelheden en behandelingsdoses van S095012 gebaseerd worden op de
veiligheidsgegevens die verzameld werden tijdens de FIH studie. Omgekeerd
zullen de veiligheidsgegevens verzameld tijdens de beeldvormingsstudie het
veiligheidsprofiel van S095012 informeren en worden meegenomen in de MTD
(indien van toepassing) en/of de RP2D bepaling.
Doel van het onderzoek
De doelstellingen van deel A, B en C zijn de volgende:
Deel A: bepaling van de optimale mass-dosis S095012 om toe te dienen samen met
89Zr-S095012 en bepaling van het optimale tijdstip voor PET-scans voor een
passende visualisatie van 89Zr-S095012
Deel B: verspreiding over het hele lichaam en tumoropname van S095012
gevisualiseerd door toediening van 89Zr-S095012 en PET-beeldvorming.
Deel C: dosisafhankelijke tumoropname van 89Zr-S095012 bij deelnemers met
tumoropname op baseline (in deel B); gevisualiseerd door toediening van
89Zr-S095012 bij behandeling en PET-beeldvorming. Er wordt verwacht dat de
89Zr-S095012 opname in tumorlaesies omgekeerd gecorreleerd zal zijn met het
niveau van verzadiging van de tumorlaesie door S095012.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 1, multicenter, single arm, open label, beeldvormingsstudie die
zal worden uitgevoerd in 3 delen (deel A, en deel B en C). Deelnemers uit deel
A zullen enkel de baseline beeldvorming ondergaan om de optimale
niet-therapeutische mass-dosis S095012 te bepalen om samen met 89Zr*S095012 toe
te dienen en om de optimale tijdstippen voor PET/ (CT) scan te selecteren. De
eerste mass-dosis S095012 zal gebaseerd worden op de resultaten van de FIH PK
data en gegevens uit de literatuur. In de delen B en C zullen de deelnemers op
baseline (deel B) en tijdens de behandeling (deel C) de beeldvorming ondergaan.
Alle deelnemers van elk deel zullen ook tweewekelijks de behandelingsdoses
krijgen met en dit als een 60 minuten durende IV toediening.
Bij deelnemers die deelnemen aan deel A of deel B maar niet in aanmerking komen
voor deel C, zal S095012 worden toegediend in de maximale behandelingsdosis die
als verdraagbaar en veilig is vastgesteld in de FIH-studie op basis van de
28-daagse DLT-observatieperiode.
Bij deelnemers aan deel C, zal S095012 toegediend worden in 4 dosisniveaus (60
mg, 180 mg, 500 mg en 1000 mg) om de relatie tussen de tumoropname van de
tracer en de behandelingsdosis te beschrijven. Deze behandelingsdoses kunnen
nog worden aangepast op basis van nieuwe info uit deze en uit de FIH-studie. In
ieder geval zal de behandeling de maximale behandelingsdosis die in de
FIH-studie op basis van de DLT-observatieperiode van 28 dagen als verdraagbaar
en veilig is bepaald, niet overschrijden.
De dosisescalatie zal worden gestopt wanneer een plateau in afname van
tumoropname wordt bereikt en/of voldoende informatie wordt verkregen om
verzadiging van tumoropname te beschrijven, of om veiligheidsredenen, of op
grond van een besluit van de sponsor, wat er ook eerst komt.
Intra-deelnemer dosisescalatie zal worden toegestaan bij alle deelnemers tot de
maximale behandelingsdosis die als verdraagbaar en veilig is vastgesteld in de
FIH-studie op basis van de 28-daagse DLT-observatieperiode, indien niet eerder
ontvangen
Onderzoeksproduct en/of interventie
Voor het beeldvormingsonderzoek wordt er afhankelijk van de groep, één- of tweemaal een radioactieve tracer toegediend: 89-Zr-S95012+- een mass dose van S095012 en worden er 2 tot maximaal 4 PET-scans uitgevoerd. Tijdens het behandeldeel wordt het studiemiddel S95012 elke veertien dagen intraveneus toegediend en wordt de patient opgevolgd tijdens de studiebezoeken. Er worden bloed- en urinestalen afgenomen, ECGs gemaakt. Afhankelijkd van de groep waartoe de deelnemer behoort, worden er ook biopsies genomen van tumor op baseline en na behandeling. De tumorevolutie wordt opgevolgd met CT/MRI.
Inschatting van belasting en risico
De belasting voor patiënten die deelnemen aan de studie bestaat uit het
ondergaan van het verplichte beeldvormings deel voordat zij toegang krijgen tot
het behandelingsdeel van de studie.
Het beeldvormings deel omvat 1 tot 2 injecties met 89-Zr S095012 en 4
PET-scans, wat een totale stralingsdosis geeft van 32 mSv voor deelnemers aan
deel A en 52 mSv voor patiënten aan deel B/C. (26 mSv als alleen aan deel B
wordt deelgenomen). De patiënten kunnen na de procedure naar huis gaan, zij
hoeven niet in het ziekenhuis te blijven.
De dosis van de gebruikte tracer is de minimale dosis die voor de meting is
vereist. Optimalisatie van de stralingsdosis wordt bereikt door opsplitsing van
het protocol in delen. De stralingsbelasting voor dit onderzoek werd dus
geoptimaliseerd, is verantwoord en valt binnen de dosislimieten zoals
beschreven door de Nederlandse Stralingscommissie in Rapport 26 (2016) en
door de International Commission on Radiological Protection, in Publicatie 62
(1992). Dosimetrie zal worden uitgevoerd op de eerste geïncludeerde deelnemers.
De belasting voor het behandelingsdeel komt vooral door de regelmatige
ziekenhuisbezoeken en de verplichte onderzoeken om de veiligheid van de patiënt
op te volgen en om informatie over het PK-profiel te verkrijgen.
Het risico: de doses S95012 die in deze studie worden gebruikt, zijn doses die
in een parallelle studie als veilig zijn geëvalueerd. Verplichte biopsies bij
baseline en tijdens de behandeling zijn een risico voor patiënten die deelnemen
aan deel B/C. Deze biopsies zijn optioneel voor patiënten die deelnemen aan
deel A en die gearchiveerd weefsel beschikbaar hebben. Er is nog geen
informatie beschikbaar over de bijwerkingen na toediening van S095012.
Algemeen / deelnemers
Internationalelaan 57
Brussel 1070
NL
Wetenschappers
Internationalelaan 57
Brussel 1070
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Mannen en vrouwen van >= 18 jaar op de dag dat de toestemming wordt ondertekend.
2. Deelnemers met een histologisch bevestigde diagnose van een
niet-verwijderbare, lokaal gevorderde of metastatische solide tumor waarvoor
standaardbehandelingsopties niet beschikbaar, niet langer effectief, of niet
verdragen zijn. Deelnemers moeten een gedocumenteerde ziekteprogressie hebben
bij eerdere therapie vóór deelname aan deze studie.
3. Deelnemers moeten ten minste één meetbare target laesie hebben volgens
RECIST 1.1.
4. ECOG-status van 0 of 1.
5. Voor deelnemers aan het deel B/C (optioneel voor deel A): Deelnemers voor
wie geen gearchiveerd biopsiemateriaal beschikbaar is moeten een of meer
tumorlaesies hebben waarop een biopsie mogelijk is. Is dit wel aanwezig en
werd dit binnen de 9 maanden voor de screening verzameld, is er geen nieuwe
biopsie nodig. Als er geen gearchiveerd materiaal beschikbaar is, moet er vers
biopt worden afgenomen.
6. Adequate orgaanfunctie volgens de laboratoriumtests (uitgevoerd binnen 72
uur voorafgaand aan de eerste toediening van het IMP):
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/µL.
- Trombocytenaantal >= 75 000/µL (aan dit criterium moet worden voldaan zonder
transfusie en zonder trombopoëtine gedurende ten minste twee weken vóór de
toediening van het IMP).
- Hemoglobine >= 8 g/dL (aan dit criterium moet worden voldaan zonder transfusie
en zonder erytropoëtine gedurende ten minste twee weken vóór de toediening van
het IMP).
- glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) of gemeten of berekende
creatinineklaring (CrCl) >= 30 ml/min met de formule van Cockcroft en Gault. Als
alternatief kan de GFR worden geschat met behulp van de MDRD-formule
(Modification of Diet in Renal Disease). De schatting van de CrCl moet echter
voor een bepaalde deelnemer volgens dezelfde methode worden verricht (zie
aanhangsel 5).
- Totale bilirubine <= 1,5× bovengrens van het referentiebereik (ULN) (of totale
serumbilirubine <3×ULN voor deelnemers met de ziekte van Gilbert).
- Aspartaat aminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALT) <= 2,5×ULN.
- Serumalbumine >= 3 g/dL
7. Vrouwelijke deelnemers moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode
gebruiken tijdens de studiebehandeling en tot 120 dagen na de laatste dosis van
het IMP
In geval van gebruik van orale anticonceptie, moeten de vrouwen gedurende ten
minste 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het IMP stabiel zijn
geweest op hetzelfde anticonceptiemiddel (hetzelfde werkzame bestanddeel).
8. Een mannelijke deelnemer met vruchtbare partner moet een condoom gebruiken
tijdens de studie en tot ten minste 120 dagen na de laatste dosis van het IMP.
Deelnemers die steriel of gevasectomiseerd zijn, moeten een condoom gebruiken
tijdens geslachtsgemeenschap met een partner die mogelijks kinderen kan
krijgen, om blootstelling van een bestaand embryo/foetus te voorkomen.
Daarnaast moet anticonceptie worden overwogen voor de vrouwelijke partner.
Anticonceptiemaatregelen zijn niet van toepassing als de deelnemer steriel,
gesteriliseerd of niet seksueel actief is. Spermadonatie zal niet worden
toegestaan tijdens de studie en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van IMP.
9. Deelnemers met het humane immunodeficiëntievirus (HIV) moeten HIV goed onder
controle hebben of een adequate antiretrovirale therapie ondergaan,
gedefinieerd als:
-CD4 lymfocytentelling > 350 cellen/µL op het moment van screening.
- Bereiken en handhaven van virologische suppressie, gedefinieerd als
bevestigd niveau van HIV-ribonucleïnezuur (RNA) lager dan 50 of lagere
detectielimiet met de lokaal beschikbare assay op het moment van screening en
gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan de screening.
10. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan het
uitvoeren van een studieprocedure zoals beschreven in
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.
12. indien de medewerking aan het onderzoek in vraag wordt gesteld.
13. Deelname aan een andere interventionele studie op hetzelfde moment;
deelname aan niet-interventionele registers of epidemiologische studies is
toegestaan.
14. Deelnemer tekende al eerder een informed consent voor de studie
15. Deelnemers met een eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen mits
zij radiologisch stabiel zijn, klinisch asymptomatisch zijn en ten minste 4
weken van de immunosuppressieve therapieën af zijn. Lage dosis steroïden < 10
mg/dag prednison of equivalent is toegestaan.
16. Deelnemers met primaire maligniteiten van het centrale zenuwstelsel.
17. Deelnemers met Child-Pugh klasse B8 of hoger of C levercirrose.
18. Deelnemers die eerder de volgende behandelingen hebben ontvangen:
a. Chemotherapie, Kleine molecuulremmers, en/of ander vergelijkbaar
onderzoeksmiddel: <= 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter
is.
b. Monoklonale antilichamen, antilichaam-drug conjugaten, of andere
soortgelijke experimentele therapieën: <= 3 weken of 5 halfwaardetijden,
afhankelijk van welke korter is.
c. Radio-immunoconjugaten of andere soortgelijke experimentele therapieën <= 6
weken of 5 halfwaardetijden, al naar gelang welke korter is.
19. Deelnemers moeten hersteld zijn van elke AE (van eerdere
antikankertherapie) tot graad 1 of lager volgens de Common Terminology Criteria
for Adverse Events (CTCAE) v5.0. Neuropathie van graad 2 is aanvaardbaar.
Deelnemers die vervangende hormoontherapie krijgen vanwege eerdere AE's, worden
niet uitgesloten van deelname aan deze studie als de bijbehorende AE is
hersteld tot graad 1 met vervangende therapie voorafgaand aan de eerste
IMP-toediening.
20. Deelnemers die in het verleden 4-1BB agonisten hebben ontvangen.
21. Deelnemers die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP
een grote operatie hebben ondergaan.
22. Deelnemers met een actieve auto-immuunziekte waarvoor momenteel een
systemische ontstekingsremmende behandeling nodig is (zoals disease-modifying
anti-rheumatic drugs, steroïden of immunosuppressiva), met uitzondering van
vitiligo, alopecia areata, astma/atopie en psoriasis die met topische
therapieën worden behandeld en onder controle worden gehouden. Deelnemers met
auto-immuun endocrinopathieën die goed worden behandeld met vervangende
hormoontherapieën (bv. thyroxine, insuline, fysiologische steroïden voor
bijnier- of hypofysetekorten) komen in aanmerking.
23. Deelnemers met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde AE's van een
vorige behandelingslijn moeten tot graad <= 1 hersteld zijn en gestopt zijn met
enige immunosuppressieve/steroïde therapie. Deelnemers met een voorgeschiedenis
van graad >= 3 immuungerelateerde pneumonitis, colitis, hepatitis, myocarditis.
24. Deelnemers die systemische steroïden in een dosis van meer dan 10 mg
prednison-equivalent per dag krijgen. Oculaire, geïnhaleerde, intranasale,
topische steroïden zijn toegestaan. Lokale injecties met steroïden
(intra-articulair en/of epiduraal) zijn enkel toegestaan als palliatieve
therapeutische optie.
25. Deelnemers die een allogeen transplant van een vast orgaan of
beenmergtransplantaat hebben ontvangen.
26. Deelnemers met een voorgeschiedenis van interstitiële longaandoeningen,
pneumonitis waarvoor behandeling met systemische steroïden nodig is, of huidige
pneumonitis.
27. Deelnemers met een klinisch significante cardiovasculaire ziekte of
aandoening, waaronder:
a. New York Heart Association-classificatie III of IV, bekende symptomatische
coronaire hartziekte, of symptomen van coronaire hartziekte bij
systeembeoordeling, of bekende hartritmestoornissen (atriumfibrillatie of
supraventriculaire tachycardie).
b. Elke bijkomende ernstige gezondheidstoestand die naar de mening van de
onderzoeker de deelnemer aan het onderzoek blootstelt aan een te groot risico,
met inbegrip van ongecontroleerde hypertensie en/of diabetes, klinisch
significante longaandoeningen (bijv. chronisch obstructieve longaandoeningen
die binnen 3 maanden ziekenhuisopname vereisen) of neurologische aandoeningen
(bijv. epileptische aandoeningen die binnen 3 maanden actief zijn). Deelnemers
met een actieve infectie met een virale, bacteriële of fungale agent die
systemische behandeling vereist binnen zeven dagen vóór de eerste toediening
van het IMP.
28. Deelnemers met een actieve infectie met een virale, bacteriële of
schimmelverwekker die behandeling vereist binnen zeven dagen voor de eerste
toediening van het IMP.
29. Deelnemers seropositief voor en met bewijs van actieve virale infectie met
hepatitis B-virus (HBV). Deelnemers die hepatitis B-oppervlakte-antigeen
(HBsAg) negatief en HBV viraal desoxyribonucleïnezuur (DNA) negatief zijn,
komen in aanmerking.
a. Deelnemers die HBV hebben gehad, maar een antivirale behandeling hebben
ondergaan en gedurende 6 maanden geen aantoonbaar viraal DNA hebben laten zien,
komen in aanmerking.
b. Deelnemers die seropositief zijn als gevolg van een HBV-vaccin, komen in
aanmerking.
Opmerking: een kwantitatief resultaat van de polymerasekettingreactie
(PCR)-test van < 10 IE/mL staat gelijk aan niet-gedetecteerd (negatief).
30. Deelnemers seropositief voor en met actieve virale infectie met hepatitis
C-virus (HCV).
a. Deelnemers die HCV hadden maar een antivirale behandeling hebben gekregen en
gedurende 6 maanden geen aantoonbaar HCV-viraal DNA hebben laten zien, komen in
aanmerking.
Opmerking: een kwantitatief PCR-testresultaat van < 10 IE/mL staat gelijk aan
niet-gedetecteerd (negatief).
31. Deelnemers met HIV die de ziekte van Kaposi of de ziekte van Castleman
hebben.
32. Deelnemers die binnen vier weken voor de eerste toediening van het IMP een
levend vaccin hebben gekregen. Voorbeelden van levende vaccins zijn onder meer
mazelen, bof, rodehond, varicella zoster, gele koorts, rabiës, Bacillus
Calmette-Guérin (BCG), en tyfusvaccin. Seizoensgebonden geïnjecteerde
griepvaccins zijn over het algemeen vaccins met gedood virus en zijn
toegestaan; intranasale griepvaccins zijn echter levende verzwakte vaccins en
zijn niet toegestaan.
33. Deelnemers die een COVID-19-vaccin hebben ontvangen binnen 14 dagen
voorafgaand aan de eerste dosis van het IMP of die een dosis gepland hebben
tijdens cyclus 1.
34. Deelnemers met een voorgeschiedenis van klinisch significante
overgevoeligheid voor monoklonale antilichamen of geïnfundeerde therapeutische
eiwitten of een component van het IMP.
35. Deelnemers met een significante longcompromittering, waaronder een behoefte
aan continue aanvullende zuurstof om adequate oxygenatie te behouden.
36. Deelnemers met een klinisch significante medische aandoening (bv.
orgaanstoornissen) of laboratoriumafwijking die naar de mening van de
onderzoeker de veiligheid van de deelnemer in gevaar kan brengen of de
uitvoering van het onderzoek kan verstoren.
37. Psychische aandoening of middelenmisbruik waardoor de deelnemer niet in
staat is de aard, de omvang en de mogelijke gevolgen van het onderzoek te
begrijpen, of tekenen van een oncoöperatieve houding.
38. Deelnemers met bekende eerdere of gelijktijdig bestaande kanker die qua
primaire locatie of histologie verschilt van de kankers die in deze studie
worden beoordeeld, met uitzondering van behandelde baarmoederhalskanker in
situ, chirurgisch verwijderde prostaatkanker in situ, behandeld
basaalcelcarcinoom, behandelde oppervlakkige blaastumoren (niet-invasief
papillair carcinoom (Ta) en carcinoom in situ (Tis), alle langer dan 1 maand
voor aanvang van de studie behandeld, of een gelokaliseerde kanker die curatief
behandeld is < 3 jaar voor aanvang van de studie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR202100176420-NL |
| CCMO | NL76944.042.22 |