Prospectieve, gerandomiserde, neoadjuvante fase 2 studie met combinatie immuuntherapie voor primair heldercellig niercelcarcinoom met hoog risico op recidief of afstandsmetastasen

Uit onderzoeken naar neoadjuvante monotherapie en gecombineerde immunotherapie
is het duidelijk geworden dat immunotherapie vooraf indrukwekkende
pathologische reacties kan opwekken. De observatie van OpACIN, dat de meeste
van de stadium III melanoompatiënten geen 4 kuren ipilimumab 3 mg / kg +
nivolumab 1 mg / kg kregen vanwege behandelingsgerelateerde toxiciteiten, maar
ook de observatie van een zeer hoog responspercentage na 2 kuren in de
-adjuvante arm, aangegeven, dat stadium 3 melanoompatiënten al baat hebben bij
slechts 2 infusies.
Bovendien lijkt de combinatie van ipilimumab en nivolumab in verschillende
tumortypen superieur te zijn aan monotherapie tegen PD-1, waaronder melanoom en
HNSSC. Bij NSCLC leidde nivolumab als monotherapie tot een hoge mate van
pathologische respons, terwijl de combinatie ipilimumab plus nivolumab te
toxisch was. Bij mismatch repair (MMR) deficiënte colorectale kanker vertoont
100% van de patiënten die tot dusver in het NICHE-onderzoek zijn behandeld een
belangrijke pathologische respons en tot dusverre vertoont geen van deze
patiënten progressie / terugval na de operatie. Bij MMR-proficiente colorectale
kanker en blaaskanker is combinatie-immunotherapie ook zeer effectief.
Deze gegevens hebben geleid tot de start van verschillende neoadjuvante fase I
/ II-onderzoeken in primaire RCC, die momenteel nog lopen. Een fase I
neoadjuvante studie bij patiënten met RCC heeft de lymfocyt infiltratie,
veiligheid en vroege werkzaamheid van pembrolizumab onderzocht (NCT02212730).
Daarnaast onderzoeken twee veiligheids- en werkzaamheidsstudies neoadjuvante
nivolumab, één in de niet-gemetastaseerde setting en één als pre- en
postoperatieve therapie bij gemetastaseerd RCC (ADAPTeR) (NCT02575222;
NCT02446860). Een andere neoadjuvante fase 1b-studie test de veiligheid en
werkzaamheid van durvalumab plus tremelimumab in gevorderde RCC (NCT02762006).
Bovendien komen er gegevens naar voren die helpen bij het rationeel opzetten
van een neoadjuvante combinatiestudie. In het bijzonder wordt LAG-3
opgereguleerd in RCC TIL blootgesteld aan anti-PD-1 (meer dan enige andere
remmende receptoren zoals TIM-3). Onderzoek gericht op LAG-3 in combinatie met
anti-PD-1 (of ipi / nivo) kan een volgende logische stap zijn.
Een ander voorbeeld voor een toekomstige combinatie is gebaseerd op gegevens
van CD73, een ecto-5'-nucleotidase, dat sterk tot expressie komt in
heldercellige niercelkanker en misschien een marker voor kankerstamcellen of
zeer agressieve cellen. Recente gegevens geven aan dat onderzoek gericht op de
adenosine A2A-receptor door ciforadenant ORR zou kunnen induceren bij
refractaire RCC-patiënten, wat wijst op het belang van het richten op de
CD39-CD73-A2AR-as.
We stellen hier voor om patiënten te randomiseren in cohorten die zijn
behandeld met alleen nivolumab, ipilimumab + nivolumab en relatlimab +
nivolumab, met behulp van een adaptief onderzoeksontwerp. In de toekomst kunnen
andere veelbelovende combinaties worden toegevoegd, terwijl behandelarmen met
weinig of geen activiteit kunnen worden gestopt.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-515514-40-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het doel van het onderzoek is te onderzoeken wat het percentage van
pathologische responsen na verschillende neoadjuvante immunotherapiecombinaties
in hoog-risico niet-gemetastaseerde clear cell RCC in een adaptief
onderzoeksontwerp is.
En de veiligheid en haalbaarheid van een neoadjuvante IO-benadering te
bestuderen bij hoog-risico niet-gemetastaseerde heldercellige
niercelkankerpatiënten

Dit is een adaptief ontwerp, gerandomiseerde gecontroleerde, open-label
driearmige fase 2-studie (inclusief een Simon fase 2 design) bestaande uit:

Arm A:60 stadium III intermediair tot hoog-risico clear cell RCC-patiënten
gerandomiseerd 1: 1: 1 om 2 kuren nivolumab 360 mg q3wk
Arm B: 2 kuren ipilimumab 1 mg / kg + nivolumab 3 mg / kg q3wk
Arm C: 2 kuren nivolumab 360 mg + relatlimab 360 mg q3wk te krijgen

Voorafgaand aan de operatie in week 7 (23 patiënten per arm). Na 42 patiënten
(14 per arm) tussentijdse analyse. Patiënten worden gestratificeerd naar
behandelcentrum.
Na 27 patiënten (9 per arm) zal een tussentijdse analyse worden uitgevoerd over
de waargenomen werkzaamheid en toxiciteit binnen elke arm, en op basis van deze
informatie zal het onderzoek worden voortgezet.

Tumor nefrectomie in week 7

Momenteel is er geen standaard systemische adjuvante immunotherapie voor RCC
goedgekeurd. Op die manier biedt deze studie een kans voor de
patiëntenpopulatie met een hoog terugvalrisico. Door deelname aan deze studie
lopen de patiënten echter ook een hoog risico op het ontwikkelen van
immuungerelateerde bijwerkingen. Er zijn algoritmen ontwikkeld voor de
behandeling van patiënten die irAE's ontwikkelen. Herstel wordt vaak
waargenomen (behalve voor endocriene irAE) en hangt af van het snelle begin van
de geadviseerde immunosuppressie.
Systemische recidieven en algehele overleving zouden kunnen worden verbeterd
door behandeling met ipilimumab + nivolumab op basis van sterke gegevens bij
patiënten met gevorderd heldercellig RCC.

Om de veiligheid van deze patiënten te waarborgen wordt er een data safety
monitoring board geinstalleerd. Er zal een tussentijdse analyse worden gepland
met behulp van een Simon-benadering in twee fasen binnen de armen A, B en arm C
afzonderlijk, met de nadruk op respons, en zal worden gepresenteerd en
besproken met de DSMB. In de eerste fase worden 14 patiënten per arm, dus in
totaal 42 patiënten, opgebouwd. Als er 0-1 reacties zijn binnen de 14 patiënten
per arm, dan wordt deze arm gesloten. Anders worden er 9 extra patiënten
opgebouwd voor een totaal van 23 patiënten.