Veiligheid van hoge dosis rifampicine in de behandeling van volwassen patienten met complexe extra pulmonale en pulmonale tuberculose

Tuberculose (tbc) is een infectieziekte die wordt veroorzaakt door
Mycobacterium tuberculosis. TB treft voornamelijk de longen, maar kan ook
ziekten in andere organen veroorzaken. Bij mensen wordt tbc verspreid door
druppeltjes in de lucht die afkomstig zijn van een besmettelijk individu
tijdens hoesten of niezen.
TB veroorzaakt wereldwijd meer doden dan welke andere infectieziekte dan ook.
In 2018 ontwikkelden naar schatting 10 miljoen mensen tuberculose en stierven
1,4 miljoen mensen aan tuberculose. Wereldwijd is tuberculose niet uniform
verdeeld. TB treft harder in ontwikkelingslanden en onderontwikkelde landen,
die bijdragen aan meer dan 95% van het totaal aan gediagnosticeerde gevallen.
Snelle tbc-diagnose is gebaseerd op moleculaire en microscopische detectie van
M. tuberculosis bacillen in biologische monsters van patiënten (onder meer
sputum, cerebrospinale vloeistof, pleuravocht, lymfeklieraspiraat). Bij gebrek
aan microscopisch en / of moleculair bewijs, wordt tbc ook gediagnosticeerd op
basis van het klinische beeld, epidemiologische gegevens en morfologische
kenmerken (radiologisch of histologisch). De groei van M. tuberculosis op vaste
of vloeibare kweekmedia blijft de gouden standaard bevestigende test, en de
kolonies worden gebruikt voor fenotypische geneesmiddelgevoeligheidstesten. De
tijd tot omzetting van sputumkweek in vloeibare media wordt in klinische
onderzoeken vaak gebruikt als een proxy-marker om de therapeutische
werkzaamheid bij pulmonale tbc te voorspellen.

Therapeutische grondgedachte

Tegen het einde van de jaren zeventig, na een reeks onderzoeken uitgevoerd door
de Medical Research Council, werden de beste medicijncombinaties en de vereiste
behandelingsduur uitgewerkt. De beste resultaten werden bereikt met een
*intensieve* fase van 2 maanden rifampicine, isoniazide en pyrazinamide,
ethambutol gevolgd door een *voortzettingsfase* van 4 maanden rifampicine en
isoniazide. Rifampicine is de 'backbone' van de behandeling van DS-TB vanwege
de krachtige bacteriedodende en steriliserende werking. De dosis van 10 mg / kg
werd geselecteerd voor rifampicine op basis van zorgen over farmacokinetiek,
toxiciteit en kosten. Het genezingspercentage wordt geschat op 83% bij
hiv-negatieve patiënten en 78% bij hiv-geassocieerde tbc. Huidig **
onderzoeksresultaten tonen aan dat voor een concentratieafhankelijk medicijn
zoals rifampicine, doses aan de bovenkant van het therapeutische venster een
optimale steriliserende activiteit bereiken en spontane mutaties voorkomen die
verband houden met verworven resistentie tegen geneesmiddelen. Het is nu
algemeen aanvaard dat rifampicine momenteel onder-gedoseerd is. Dit is
aangetoond in muizenmodellen en in fase I en fase II klinische studies. In de
muismodellen gepubliceerd door Rosenthal en collega's (doses tot 40 mg / kg),
Hu en collega's (doses tot 50 mg / kg) en), en Steenwinkel en collega's (doses
tot 160 mg / kg / dag), een hogere blootstelling aan rifampicine resulteerde in
een snellere en volledige sterilisatie van viscerale culturen. In de
onderzoeken van Boeree en collega's bereikten hogere rifampicinedoses een tot
10 keer hogere blootstelling in plasma, wat resulteerde in een snellere tijd
tot stabiele kweekconversie in vloeibare media in de 35 mg / kg
rifampicine-groep dan in de 10 mg / kg-groep, en deze doses waren veilig en
werden goed verdragen. De 'hollow fiber-study' door Gumbo en collega's
evalueerde de relatie tussen blootstelling aan rifampicine, microbiële
-fasegroei en onderdrukking van de mutante populatie en concludeerde dat hogere
rifampicinedoses dan die momenteel worden gebruikt, het effect van rifampicine
zouden optimaliseren. Daarom kunnen verhoogde doses het potentieel hebben om
DS-TB-behandeling te verkorten.
In 2014 onderschreven de WHO-lidstaten " End TB-strategie" die drie
hoofddoelstellingen heeft die tegen 2035 moeten worden bereikt in vergelijking
met de gegevens uit 2015: het aantal tbc-gerelateerde sterfgevallen met 90%
verminderen, de tbc-incidentie met 80% verminderen en het elimineren van de
catastrofale kosten agv tbc. Om deze doelstellingen te bereiken, benadrukt de
WHO de noodzaak om innovatieve manieren te ontwikkelen om de reeds beschikbare
middelen te leveren, en om nieuwe behandelings-, preventieve en diagnostische
strategieën te ontwikkelen.

Rationale van de deelnemerspopulatie

Het slagingspercentage van DS-TB-behandeling varieert sterk tussen landen en
tussen de subgroepen van patiënten. In 2017 werd het succespercentage van de
behandeling van 85% gerapporteerd voor nieuwe gevallen van tuberculose met de
standaardbehandeling bestaande uit rifampicine, isoniazide, pyrazinamide en
ethambutol. Dit regime combineert vroege bacteriedodende activiteiten van
isoniazide en rifampicine met snelle steriliserende activiteiten die worden
verleend door rifampicine en pyrazinamide. Niettemin zijn de
behandelingsresultaten slechter bij bepaalde subpopulaties van patiënten, zoals
diegenen met diabetes, leverziekte, personen met hiv en betrokkenheid van het
CZS. Zo bedroeg het slagingspercentage in 2017 75% voor personen met hiv. De
resultaten van deze moeilijk te behandelen patiënten zouden kunnen worden
verbeterd door hogere doses rifampicine te gebruiken, zoals de resultaten
suggereren van een onderzoek door Ruslami en collega's, waarin doses van 13 mg
/ kg met isoniazide en pyrazinamide de overlevingskans van 6 maanden
verbeterden bij Indonesische patienten met tbc-meningitis, zonder een verhoogd
risico op toxiciteit. Gegevens uit de dagelijkse praktijk over hooggedoseerde
rifampicine voor een volledige behandelingskuur van 6 tot 12 maanden vormen een
aanvulling op de beschikbare hoeveelheid bewijs die erop wijst dat hogere doses
(32 mg / kg) veilig zijn en goed worden verdragen in een moeilijk te
behandelen tbc-patiëntenpopulatie.

Reden voor de toediening van rifampicine

Een retrospectief observationeel cohort van 88 patiënten uit het centrum van
Dekkerswald in Nederland met moeilijk te behandelen tbc of aanvankelijke lage
plasmaconcentraties van rifampicine (Cmax van <8 mg / l of AUC0-24 <41 mg / l)
behandeld met 20-32 mg / l kg rifampicine, toonde aan dat een hoge dosis
rifampicine veilig was en goed werd verdragen. Alle patiënten voltooiden een
behandeling van 6-12 maanden met hoge doses rifampicine, zonder een toename van
rifampicine-gerelateerde bijwerkingen. De veiligheid en verdraagbaarheid van
hogere rifampicine doses moeten echter verder worden gevalideerd in
prospectieve en voldoende onderbouwde klinische onderzoeken voordat het kan
worden aanbevolen in de WHO-richtlijnen voor breed gebruik in programmatische
omgevingen, vooral bij patiënten met een hoger risico op toxiciteit. De
gerandomiseerde fase II-studie bij Peruaanse patiënten door Velásquez et al.
vertoonden een hogere steriliserende activiteit zonder significante verschillen
in veiligheid met doses van 15 en 20 mg / kg in vergelijking met standaard
doses. In de studie van Ruslami et al. vertoonde hoge doses rifampicine een
belangrijke vermindering van de mortaliteit bij ernstig zieke patiënten met
TB-meningitis. Beide onderzoeken sloten patiënten met extrapulmonale ziekte uit
en, beide cohorten samen, leefden slechts 6 patiënten met hiv en 5 hadden
diabetes. De resultaten van deze onderzoeken suggereren dat hogere doses
rifampicine kunnen helpen om de tbc-behandeling te verkorten, hoewel dit moet
worden onderzocht in grote fase III-onderzoeken nadat we eerst nog voldoende
bewijs hebben verzameld over de veiligheid en verdraagbaarheid van de hogere
doseringen bij een grotere verscheidenheid aan patiënten.
Daarom zal deze studie hoge doses rifampicine (35 mg / kg) in combinatie met
standaarddoses isoniazide, pyrazinamide en ethambutol evalueren bij moeilijk te
behandelen tbc-patiënten, gedurende de eerste 8 weken van de behandeling,
aangezien deze periode lijkt te zijn waarin de meest

Hoofddoel:
Om de veiligheid te evalueren van hooggedoseerde rifampicine (35 mg / kg / d)
aangevuld met standaarddoses isoniazide, pyrazinamide en ethambutol gedurende 8
weken bij volwassen proefpersonen met pulmonale of extrapulmonale DS-TB die
behoren tot moeilijk te behandelen subgroepen.

Secundaire doelstelling (en):
1. Evaluatie van de verdraagbaarheid van hoge doses rifampicine (35 mg / kg /
d) aangevuld met standaard doses isoniazide, pyrazinamide en ethambutol
gedurende 8 weken bij volwassen proefpersonen met pulmonale of extrapulmonale
tbc die behoren tot moeilijk te behandelen patiëntensubgroepen.

2.Om de werkzaamheid te evalueren van hoge doses rifampicine (35 mg / kg / d)
aangevuld met standaarddoses isoniazide, pyrazinamide en ethambutol gedurende 8
weken door de vroege steriliserende activiteit in het sputum van pulmonale
tbc-proefpersonen die tot moeilijk te behandelen patiënten behoren te
beoordelen subgroepen.

3. De bactericide activiteit te vergelijken als het aandeel van de
sputumkweekconversie na 8 weken behandeling.

4. De tijdsdynamiek van de afname van de bacteriële belasting van auramine
kleuringen en kweekconversie vergelijken.

5. Vergelijking van het recidieven 1 jaar na voltooiing van de behandeling
(uitgebreide follow-up).

6. De farmacokinetiek-farmacodynamiek (PK / PD) van rifampicine bij hoge doses
bij moeilijk te behandelen pulmonale en extrapulmonale tbc beschrijven.

7. Het verband tussen genetische polymorfismen en verschillen in
farmacokinetiek van rifampicine beschrijven.

8. Analyse van de correlatie tussen de AUC / MIC-waarden en de uitkomsten van
de werkzaamheid.

9. Om de respons op de behandeling te evalueren zoals gemeten door uitgeademde
VOC's (ademanalyse) door middel van een elektronische neus, de AeoNose *.

10. Beschrijven van aan tuberculose gerelateerde kosten en de kwaliteit van
leven van DS-TB deelnemers

Dit is een fase IIb, interventionele, open-label, multicenter, prospectieve
klinische studie van hoge dosis rifampicine (35 mg / kg, interventiegroep)
versus standaarddosis (10 mg / kg / dag, historische controle groep). Hoge
doses rifampicine (35 mg / kg / dag) zullen tijdens de eerste 8 weken van de
behandelingskuur open label worden gegeven, aangevuld met standaarddoses
isoniazide, pyrazinamide en ethambutol volgens de nationale richtlijnen en
lokale protocollen van de verschillende deelnemende landen.

Een hoge dosis rifampicine (35 mg / kg) zal gedurende 8 weken eenmaal daags worden gegeven. Na 8 weken worden de deelnemers overgezet naar de standaard dosering volgens de lokale en nationale richtlijnen. Bezoeken, diagnostische en vervolgtests, vragenlijsten en andere interventies zullen worden uitgevoerd zoals samengevat in het studiestroomschema in het protocol. We zullen monsters van volbloed en gedroogde bloeddruppels (DBS) gebruiken om zowel farmacokinetiek als farmacogenetica te analyseren. Om de farmacokinetiek te beoordelen, zullen we een beperkte bemonsteringsstrategie gebruiken (slechts 3 tijdstippen na medicatiedosering) bij alle deelnemers per locatie in week 4 van de behandeling. Dezelfde DBS-monsters zullen worden gebruikt om een >> onderzoek uit te voeren naar genetische polymorfismen en deze resultaten te correleren met de veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens en met PK- en PD-gegevens. We zullen ook de kwaliteit van leven en de aan TB gerelateerde kosten beoordelen, met behulp van SF-12 (alle deelnemers), de St George's respiratoire vragenlijst (voor deelnemers aan pulmonale TB) en de 'door EUSAT-RCS ontwikkelde tool' om de aan TB gerelateerde kosten te schatten (tot 15 deelnemers uit de experimentele arm per locatie, zie hieronder).

Therapeutische grondgedachte

Tegen het einde van de jaren zeventig, na een reeks onderzoeken uitgevoerd door
de Medical Research Council, werden de beste medicijncombinaties en de vereiste
behandelingsduur uitgewerkt. De beste resultaten werden bereikt met een
*intensieve* fase van 2 maanden rifampicine, isoniazide en pyrazinamide,
ethambutol gevolgd door een *voortzettingsfase* van 4 maanden rifampicine en
isoniazide. Rifampicine is de 'backbone' van de behandeling van DS-TB vanwege
de krachtige bacteriedodende en steriliserende werking. De dosis van 10 mg / kg
werd geselecteerd voor rifampicine op basis van zorgen over farmacokinetiek,
toxiciteit en kosten. Het genezingspercentage wordt geschat op 83% bij
hiv-negatieve patiënten en 78% bij hiv-geassocieerde tbc. Huidig **
onderzoeksresultaten tonen aan dat voor een concentratieafhankelijk medicijn
zoals rifampicine, doses aan de bovenkant van het therapeutische venster een
optimale steriliserende activiteit bereiken en spontane mutaties voorkomen die
verband houden met verworven resistentie tegen geneesmiddelen. Het is nu
algemeen aanvaard dat rifampicine momenteel onder-gedoseerd is. Dit is
aangetoond in muizenmodellen en in fase I en fase II klinische studies. In de
muismodellen gepubliceerd door Rosenthal en collega's (doses tot 40 mg / kg),
Hu en collega's (doses tot 50 mg / kg) en), en Steenwinkel en collega's (doses
tot 160 mg / kg / dag), een hogere blootstelling aan rifampicine resulteerde in
een snellere en volledige sterilisatie van viscerale culturen. In de
onderzoeken van Boeree en collega's bereikten hogere rifampicinedoses een tot
10 keer hogere blootstelling in plasma, wat resulteerde in een snellere tijd
tot stabiele kweekconversie in vloeibare media in de 35 mg / kg
rifampicine-groep dan in de 10 mg / kg-groep, en deze doses waren veilig en
werden goed verdragen. De 'hollow fiber-study' door Gumbo en collega's
evalueerde de relatie tussen blootstelling aan rifampicine, microbiële
-fasegroei en onderdrukking van de mutante populatie en concludeerde dat hogere
rifampicinedoses dan die momenteel worden gebruikt, het effect van rifampicine
zouden optimaliseren. Daarom kunnen verhoogde doses het potentieel hebben om
DS-TB-behandeling te verkorten.
In 2014 onderschreven de WHO-lidstaten " End TB-strategie" die drie
hoofddoelstellingen heeft die tegen 2035 moeten worden bereikt in vergelijking
met de gegevens uit 2015: het aantal tbc-gerelateerde sterfgevallen met 90%
verminderen, de tbc-incidentie met 80% verminderen en het elimineren van de
catastrofale kosten agv tbc. Om deze doelstellingen te bereiken, benadrukt de
WHO de noodzaak om innovatieve manieren te ontwikkelen om de reeds beschikbare
middelen te leveren, en om nieuwe behandelings-, preventieve en diagnostische
strategieën te ontwikkelen.