Deel BPrimair:• Het bepalen van de anti-tumoractiviteit van NM21 1480 volgens RECIST 1.1• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van NM21-1480 bij patiënten met gekozen gevorderde kankers die bij of bij ongeveer de aanbevolen fase 2-…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Deel B
• BOR (primair eindpunt voor cohort B1-4, 6-7)
• ORR (primair eindpunt voor cohort B5)
• Incidentie en ernst van TEAE's met een specifieke gerichtheid op incidentie
en ernst van irAE's
• Karakterisering van blootstellingsafhankelijke PD markers voor doelwit- en
routekoppeling. Potentiële PD markers zijn opgenomen in onderstaande lijst met
verkennende markers, die van toepassing is op alle delen A, A-2 en B
Secundaire uitkomstmaten
• Ziektecontrolepercentage ('disease control rate', DCR)
• DOR
• PFS
• OS
• BOR, DCR, ORR, DOR, PFS volgens iRECIST
• PK parameters
o AUCtau
o AUC (0-oneindig) (alleen eerste dosis)
o Cmax
o Cmin
o t*
o Tmax
o *z
o CL
o Vd
• Frequentie van specifieke anti-geneesmiddelantilichamen tegen NM21 1480
Achtergrond van het onderzoek
NM21-1480 is een eiwit dat zich bindt aan drie moleculen, namelijk PD-L1, 4-1BB
en menselijk serumalbumine (HSA).
Men verwacht dat NM21-1480 met deze werking het immuunsysteem kan helpen bij de
bestrijding van de kanker.
Doel van het onderzoek
Deel B
Primair:
• Het bepalen van de anti-tumoractiviteit van NM21 1480 volgens RECIST 1.1
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van NM21-1480 bij
patiënten met gekozen gevorderde kankers die bij of bij ongeveer de aanbevolen
fase 2-dosis ('recommended Phase 2 dose', RP2D) worden behandeld
• Het bepalen van de RP2D
• Het bepalen van de veiligheid en werkzaamheid van NM21-1480 in combinatie met
anti-PD1-therapie als standaardzorg bij patiënten met plaveiselcelkanker van
hoofd en hals (cohort B5)
Secundair:
• Het verder evalueren van de preliminaire anti-tumoractiviteit van NM21-1480
• Het karakteriseren van het PK profiel van NM21-1480
• Het evalueren van de immunogeniteit van NM21-1480
Onderzoeksopzet
Dit is een first-in-human (FIH), open label, multicenter fase
1/2-dosisescalatieonderzoek met dosisuitbreidingscohorten bij specifieke
tumortypen voor het beoordelen van NM21 1480 op veiligheid en immunogeniteit,
voor het bepalen van de MTD en aanbevolen fase 2-dosis (RP2D), het definiëren
van de farmacokinetiek (PK), het onderzoeken van de farmacodynamiek (PD) en het
verkrijgen van voorlopige aanwijzingen voor de klinische activiteit bij
volwassen patiënten met gekozen gevorderde solide tumoren.
NM21-1480 is een recombinant eiwit dat bestaat uit 3 gestabiliseerde
antilichaam-Fv-fragmenten die zijn gericht tegen de moleculaire doelwitten
geprogrammeerde dood-ligand 1 (PD-L1), 4-1BB en serumalbumine (SA). Het is
ontworpen voor het vermijden van systemische 4-1BB-activering en
voorkeurs-4-1BB-activering in het TME ter vermijding van de dosisbeperkende
toxiciteiten (DLT) van systemisch actieve 4-1BB-agonisten.
Dit is een open-label onderzoek dat een cohortcomponent met oplopende dosis
(deel A) omvat die optioneel wordt gevolgd door een aanvullend cohort
(optioneel deel A-2) ter verdere karakterisering van de
blootstelling/PD-responsrelatie van de verbinding ter ondersteuning van de
optimale dosisbereikkeuze voor verdere evaluatie bij de
dosisuitbreidingscohorten bij specifieke tumortypen in deel B. Afhankelijk van
de gegevens uit deel A kan met deel B worden begonnen zonder uitvoering van het
optionele A2-cohort. Voor patiënten in alle cohorten zal het onderzoek bestaan
uit 3 perioden: Screening (maximaal 28 dagen), behandeling (totdat er sprake is
van bevestigde progressie of er wordt voldaan aan een andere reden tot
beëindiging zoals omschreven in het protocol) en follow-up (maximaal 12 weken).
In deel A (en optioneel deel A-2) van het onderzoek zal NM21-1480 worden
toegediend als een enkelvoudige intraveneuze (IV) infusie ongeveer elke 14
dagen voor een totaal van 2 infusies per behandelingscyclus. Een
behandelingscyclus wordt dus gedefinieerd als 28 dagen (4 weken). In deel A (en
optioneel deel A-2) worden responsbeoordelingen om de 8 weken uitgevoerd, dus
één beoordelingscyclus wordt gedefinieerd als 8 weken. Elk dosisniveau dat in
deel B (of optioneel in deel A-2) wordt onderzocht, zal lager dan of gelijk aan
de MTD zijn, zoals bepaald door het oordeel van de
veiligheidsbewakingscommissie ('safety monitoring committee', SMC) nadat alle
in deel A opgenomen patiënten hun 28-daagse DLT-evaluatieperiode hebben
afgerond. In deel B van het onderzoek zal NM21-1480 worden toegediend als een
enkelvoudige intraveneuze infusie, ongeveer elke 14 of 21 dagen, afhankelijk
van het desbetreffende dosisniveau. Dosisniveau(s) en overeenkomstige
doseringsinterval(len) voor deel B worden bepaald op grond van het voorstel van
de sponsor en het besluit van de SMC na de formele conclusie inzake de gegevens
van de 28-daagse DLT-evaluatieperiode van deel A en de resulterende bepaling
van de MTD, nadat voor alle in deel A opgenomen patiënten de beoordeling van de
28 dagen/het einde van de DLT-periode is afgerond. Als het optionele deel A-2
van het onderzoek wordt uitgevoerd, kan de SMC ook de resulterende gegevens
ervan in overweging nemen voor de dosiskeuze voor deel B. Het dosisniveau dat
door de SMC wordt gekozen voor deel B mag de in deel A bepaalde MTD nooit
overschrijden. In deel B wordt een behandelingscyclus, afhankelijk van het
door de SMC gekozen doseringsinterval voor een gegeven dosisniveau (d.w.z.
doseringsinterval van 2 weken of 3 weken) derhalve gedefinieerd als
respectievelijk 28 dagen (4 weken) of 42 dagen (6 weken). Responsbeoordelingen
in deel B zullen gedurende de eerste 24 weken dat de patiënten worden behandeld
elke 6 weken plaatsvinden, en na 24 weken behandeling elke 8 weken
Onderzoeksproduct en/of interventie
In deel A (en optioneel deel A-2) van het onderzoek zal NM21-1480 worden toegediend als een enkelvoudige intraveneuze (IV) infusie ongeveer elke 14 dagen voor een totaal van 2 infusies per behandelingscyclus. Een behandelingscyclus wordt dus gedefinieerd als 28 dagen (4 weken). In deel A (en optioneel deel A-2) worden responsbeoordelingen om de 8 weken uitgevoerd, dus één beoordelingscyclus wordt gedefinieerd als 8 weken. Elk dosisniveau dat in deel B (of optioneel in deel A-2) wordt onderzocht, zal lager dan of gelijk aan de MTD zijn, zoals bepaald door het oordeel van de veiligheidsbewakingscommissie ('safety monitoring committee', SMC) nadat alle in deel A opgenomen patiënten hun 28-daagse DLT-evaluatieperiode hebben afgerond. In deel B van het onderzoek zal NM21-1480 worden toegediend als een enkelvoudige intraveneuze infusie, ongeveer elke 14 of 21 dagen, afhankelijk van het desbetreffende dosisniveau. Dosisniveau(s) en overeenkomstige doseringsinterval(len) voor deel B worden bepaald op grond van het voorstel van de sponsor en het besluit van de SMC na de formele conclusie inzake de gegevens van de 28-daagse DLT-evaluatieperiode van deel A en de resulterende bepaling van de MTD, nadat voor alle in deel A opgenomen patiënten de beoordeling van de 28 dagen/het einde van de DLT-periode is afgerond. Als het optionele deel A-2 van het onderzoek wordt uitgevoerd, kan de SMC ook de resulterende gegevens ervan in overweging nemen voor de dosiskeuze voor deel B. Het dosisniveau dat door de SMC wordt gekozen voor deel B mag de in deel A bepaalde MTD nooit overschrijden. In deel B wordt een behandelingscyclus, afhankelijk van het door de SMC gekozen doseringsinterval voor een gegeven dosisniveau (d.w.z. doseringsinterval van 2 weken of 3 weken) derhalve gedefinieerd als respectievelijk 28 dagen (4 weken) of 42 dagen (6 weken). Responsbeoordelingen in deel B zullen gedurende de eerste 24 weken dat de patiënten worden behandeld elke 6 weken plaatsvinden, en na 24 weken behandeling elke 8 weken
Inschatting van belasting en risico
NM21-1480 is nog niet bij mensen onderzocht en dat is de reden waarom de
bijwerkingen van dit middel nog niet bekend zijn. NM21-1480 is echter wel
onderzocht bij dieren. Ook zijn andere geneesmiddelen, die op NM21-1480 lijken
- zoals avelumab en atezolizumab (ook tegen PD-L1 gerichte antilichamen) - wel
onderzocht bij mensen.
Op grond van onderzoeken bij mensen met andere tegen PD-L1 gerichte
antilichamen zouden de volgende ernstige bijwerkingen kunnen optreden:
longproblemen (pneumonitis), leverproblemen (hepatitis), darmproblemen
(colitis), problemen met hormoonproducerende klieren (bijvoorbeeld
schildklierproblemen of diabetes), het hart, het zenuwstelsel en andere
organen.
In bijlage D van de SIS-ICF is meer over bijwerkingen en risico*s in verband
met de onderzoeksactiviteiten te lezen.
Algemeen / deelnemers
Einsiedlerstrasse 34
Wadenswil CH-8820
CH
Wetenschappers
Einsiedlerstrasse 34
Wadenswil CH-8820
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Deel A en A-2 worden niet uitgevoerd in EU/EEA en daarom worden die specifieke
inclusie criteria niet beschreven.
Deel B (alle cohorten): Patiënten met plaatselijk gevorderde of metastatische,
niet-reseceerbare ziekte.
• Cohorten B1 en B7
o Patiënten met NSCLC
• Cohort B2
o Patiënten met HPV-geassocieerd (d.w.z. HPV+ tumor) SCC van de anus,
baarmoederhals, vulva, vagina, penis of orofarynx
• Cohort B4
o Patiënten met recidiverend, persistent of metastatisch eierstok-, primair
peritoneaal of eileidercarcinoom
• Cohort B5
o Patiënten met plaveiselcelkanker van hoofd en hals
• Cohort B6
o Patiënten met TNBC volgens de huidige richtsnoeren van de ASCO/CAP die
meetbaar is volgens RECIST1.1-criteria
Deel B:
Voor cohort B1, B2, B6 (subgroep met vereiste eerdere checkpointremmertherapie)
en B7: De laatste dosis van de behandeling met anti-PD-1-antilichaam moet ten
minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel zijn ontvangen. Alle cohorten (maar niet van toepassing
op cohort B5): Eerdere chemotherapie moet ten minste 4 weken voorafgaand aan de
toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn voltooid.
Uitzonderingen: Hormoonvervangingstherapie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Belangrijkste exclusiecriteria:
Patiënten die eerder een onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie
of idiosyncrasie voor de hulpstoffen (raadpleeg bijlage I) van het
onderzoeksproduct ['investigational product', IP]) heeft gekend of irAE's van
>=graad 3 bij een eerdere therapie met een checkpointremmer heeft ondervonden.
• Cohort B1 en B7:
o Behandeling met PD-1-antilichaam binnen 2 weken.
o Patiënten die, voor de behandeling van de huidige kanker, een andere
behandeling hebben gekregen dan anti-PD-1 en/of chemotherapie vóór het beginnen
met het onderzoeksgeneesmiddel of die niet naar CTCAE V5.0 graad 1 of beter
zijn hersteld van de AE als gevolg van eerder toegediend anti-PD-1; bovendien
worden patiënten met een aanhoudende AE van graad 1 of hoger van colitis,
hepatitis, nefritis of pneumonitis die worden geacht gerelateerd te zijn aan
eerdere anti-PD-1-therapie, uitgesloten. Sensorische neuropathie van <=graad 2,
alopecia en endocriene stoornis behandeld met hormoonvervanging zijn echter
aanvaardbaar.
• Cohort B2:
o Patiënten die, voor de behandeling van de huidige kanker, een andere
behandeling hebben gekregen dan anti-PD-1 of een op platina gebaseerd
chemotherapieregime, door de huidige behandelingsrichtsnoeren van het National
Comprehensive Cancer Network (NCCN) aanbevolen als eerstelijns- of
tweedelijnsbehandeling, of die niet naar CTCAE V5.0 graad 1 of beter zijn
hersteld van de AE als gevolg van eerste- of tweedelijnsbehandeling; bovendien
worden patiënten met een aanhoudende AE van graad 1 of hoger van colitis,
hepatitis, nefritis of pneumonitis die worden geacht gerelateerd te zijn aan
eerdere anti-PD-1-therapie, uitgesloten. Sensorische neuropathie van <=graad 2,
alopecia en endocriene stoornissen behandeld met hormoonvervanging zijn echter
aanvaardbaar.
Cohort B4:
o Patiënten die eerdere therapie hebben gekregen met anti-PD-1-, anti-PD-L-,
anti-4-1-BB- of anti-CTLA-4-antilichamen of een ander antilichaam of
geneesmiddel dat specifiek is gericht op T-celcostimulatie of
immuuncheckpointroutes.
o Patiënten die eerdere chemotherapie hebben gekregen voor een buik- of
bekkentumor, behalve voor de behandeling van eierstok-, eileider- of primaire
peritoneale kanker binnen de afgelopen 3 jaar; patiënten mogen eerdere
adjuvante chemotherapie en radiotherapie hebben gekregen voor gelokaliseerde
borstkanker, mits deze meer dan 2 jaar voorafgaand aan het geven van
toestemming voor dit onderzoek werd voltooid, en de patiënt vrij van recidief
of metastasering blijft en hormoonbehandling is stopgezet; patiënten die
eerdere radiotherapie hebben gekregen voor een gedeelte van de buikholte of
bekken- of borstholte binnen de afgelopen 3 jaar zijn uitgesloten; eerdere
bestraling voor gelokaliseerde kanker van hoofd en hals of huid is toegestaan,
mits deze meer dan 3 jaar voorafgaand aan het geven van toestemming voor dit
onderzoek werd voltooid, en de patiënt vrij van recidief of metastasering
blijft.
Cohort B5
o Patiënten die in het verleden behandeld zijn met systemische geneesmiddelen.
Cohort B6
o Voor patiënten in de subgroep waarbij eerdere therapie met een
checkpointremmer vereist is:
* Behandeling met PD-1-antilichaam binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste
dosis onderzoeksgeneesmiddel
* Behandeling met PD-L1-antilichaam binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan
de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
* Patiënt die niet vanaf de AE is hersteld tot CTCAE V5.0 graad 1 of beter als
gevolg van eerder toegediend anti-PD-1 of anti-PD-1-antilichaam; bovendien
wordt een patiënt met aanhoudende AE van graad 1 of hoger van colitis,
hepatitis, nefritis of pneumonitis die wordt geacht verband te houden met
eerdere anti-PD1- of anti-PD-L1-therapie uitgesloten. Sensorische neuropathie
<=graad 2, alopecia en endocriene stoornis behandeld met hormoonvervanging zijn
echter aanvaardbaar
* Eerdere behandeling met anti-CTLA-4- of anti-4-1BB-antilichaam of een
geneesmiddel dat specifiek is gericht op T-celcostimulatie of
immuuncheckpointroutes buiten de PD-1/PD-L1-route
o Voor patiënten in de subgroep waarbij eerdere therapie met een
checkpointremmer is verboden
* Patiënten die eerdere therapie hebben gekregen met anti-PD-1-, anti-PD-L1-,
anti-4-1BB- of anti-CTLA 4-antilichamen of een ander antilichaam of
geneesmiddel dat specifiek is gericht op T-celcostimulatie of
immuuncheckpointroutes
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-000441-41-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04442126 |
| CCMO | NL77592.056.21 |