Herkennen van patiënten met (risico op) endometriumcarcinoom; de rol van vetverdeling en inflammatie bij ontstaan van endometriumcarcinoom, een studie met focus op preventie en predictie

Endometriumcarcinoom is in de de rijkere landen de meest voorkomende
maligniteit bij vrouwen. De incidentie van het endometriumcarcinoom neemt toe,
dit onder invloed van toenemende levensverwachting en toenemende obesitas. Van
alle maligniteiten is het endometriumcarcinoom het sterkst positief
gecorreleerd aan een body mass indec (BMI), en is er bij iedere toename van 5
BMI-eenheden 50% meer risico op het ontwikkelen hiervan. De onderliggende
mechanismen tussen obesitas en kanker zijn complex. Voor het
endometriumcarcinoom speelt langdurige oestrogeenstimulatie een reeds lang
gekende rol door onder meer verhoogde aromatase activiteit in het perifere vet.
Daarnaast blijkt obesitas-gerelateerde inflammatie en insuline resistentie van
belang. Dit laatste is mogelijk ook een verklaring dat niet enkel het
endometrioide (traditioneel beschouwd als oestrogeen gevoelige) subtype, maar
ook de niet-endometrioide subtyen van het endometriumcarcinoom een verhoogde
incidentie tonen bij gewichtstoename. Deze obesitas gerelateerde inflammatie
speelt ook een rol bij het ontstaan van andere ziekten, zoals hart- en
vaatziekten en type 2 diabetes.

Door de toenemende obesitas wereldwijd en in de rijkere landen in het
bijzonder, is de verwachting dat de incidentie van het endometriumcarcinoom
sterk zal blijven stijgen, ook bij premenopauzale vrouwen. De meeste vrouwen
met endometriumcarcinoom hebben een gunstige prognose doordat de ziekte in een
vroeg stadium tot klachten leidt van abnormaal bloedverlies. Echter,
endometriumcarcinoom dienst zeker bij de groep obese vrouwen ook gezien te
worden als een uiting van 'unhealthy patient environment', en gaat gepaard met
co-morbiditeiten zoals diabetes en hypertensie. Dit wordt verklaard door
overlap in onderliggende mechanismen zoals de bovengenoemde inflammatie. De
onvoldoende door oestrogenen verklaarde stijging van de niet-endometrioide
endometriumcarcinomen, die worden gekenmerkt, door slechtere prognose,
illustreert het kennis hiaat over de relatie van obesitas en
endometriumcarcinoom.
Obesitas wordt vaak uitgedrukt in BMI (WHO), een makkelijk toepasbare, maar
grove, indicator welke geen recht doet aan de complexiteit van overgewicht en
gewichtsverdeling (appel/peer figuur) en de verdeling tussen subcutaan en
visceraal vet. Internationaal wordt het belang van vetverdeling binnen ontstaan
van het endometriumcarcinoom onderzoek meer herkend, zoals ook onderzoek van de
beide aanvragers, waarin BMI en vetverdeling op CT gecorreleerd lijken aan
hormonale spiegels en tumor inflammatie als ook tumor pathway activatie.
Maar ongeacht de mate van beoordelen van het overgewicht is er overeenstemming
in de literatuur betreffende de sterke, positieve relatie tussen BMI en
incidentie endometriumcarcinoom.
Het vetweefsel is een zeer complex orgaan dat hormonen zoals adiponectine en
leptine produceert, maar ook steroiden die invloed hebben op het ontstaan en
verloop van endometriumcarcinoom. Het viscerale vet is metabool actiever, en
daardoor mogelijk prognostisch slechter dan subcutane vetophopingen, terwijl
het subcutane vet belangrijker lijkt voor oestrogeenproductie bij vrouwen met
een normaal BMI. Echter, na de menopause is het perifere vetweefsel de
belangrijkste producent door de aanwezigheid van aromatase, een enzym dat
androgenen omzet in oestrogenen. Tenslote reguleert de uterus zelf ook deels
zijn lokale oestrogeen metabolisme (intracrinologie), bestaande uit een complex
mechanisme van en interactie tussen multiple enzymen, welke bij het
endometriumcarcinoom een belangrijke rol speelt. Deze expertise is specifiek
binnen het MUMC+ ruim aanwezig getuige klinisch en preklinisch onderzoek.

In het licht van de verschillen in het type vet (visceraal versus subcutaan),
lijkt de verschuiving naar een relatieve toename van centrale adipositas
(visceraal vet) door de menopauzale transitie van belang.

De primaire behandeling van het endometriumcarcinoom bestaat uit hysterectomie
met verwijdering van de ovaria (bilaterale salpingo-oophorectomie, BSO).
Verwijdering van de ovaria heeft een tweeledig doel; 1. Het is onderdeel van de
stadiering van het endometriumcarinoom. Het leidt tot vermindering van de
resterende oestrogeen en androgeen productie en daarmee verlagen van de kans op
recidief.
De impact van BMI en vetverdeling (subcutaan versus visceraal) op
hormoonspiegels, metabolisme en inflammatie bij ontstaan en progressie van
enometriumcarcinoom is echter niet duidelijk, maar wel direct relevant voor
beter begrip en behandeling van het endometriumcarcinoom bij obese patienten.
De routine operatieve behandeling van het endometriumcarcinoom, waarbij men,
naast toegang tot de tumor, direct toegang heeft tot zowel het subcutane als
viscerale vetweefsel, geeft echter mogelijkheid deze belangrijke relaties te
onderzoeken.

Wij verwachten dat het BMI en het type vetverdeling in belangrijke mate van
invloed zijn op de verandering in hormoonspiegels, vet metabolisme en
systemische inflammatie spiegels na bilaterale salpingo-oophorectomie. Hierbij
zal naar verwachting bij de patienten met endometriumcarcinoom de systemische
inflammatie hoger zijn dan bij controles en er in verhouding meer visceraal dan
subcutaan vet aanwezig zijn. Tevens is de verwachting dat bso bij obese
patienten slechts leidt tot een relatief kleine afname in oestrogeenspiegels.

De resultaten helpen allereerst om de impact van inflammatie en obesitas op
endometriumcarcinoom beter te begrijpen. Dit is een groot kennishiaat en gezien
de enorme stijging van obesitas zeer relevant voor de toekomst.
Deze kennis kan bijdragen aan de besluitvorming tav de routinematige
verwijdering van de ovaria bij obese vrouwen met endometriumcarcinoom en geeft
daardoor mogelijkheden tot innovatie binnen de behandeling van het
endometriumcarcinoom.
Daarnaast kunnen deze inzichten een betere risicostratificatie van obese
vrouwen met abnormaal vaginaal bloedverlies faciliteren. Voor deze groep
kunnen dan gericht preventieve maatregelen geadviseerd worden zoals
gewichtsreductie en bevorderen van fysieke activiteit. Juist omdat er grote
overlap is met de onderliggende mechanismen van obesitas en
obesitas-gerelateerde inflammatie met hart en vaatziekten en diabetes type 2,
kan deze kennis breder worden ingezet.

Dit is een prospectief observationele studie (pilot)
Inclusiecriteria
-CASES (n=80): Proefpersonen met endometriumcarcinoom en endometrium
hyperplasie met atypie die een hysterectomie ondergaan inclusief BSO Bij
inclusie zal worden gestratificeerd naar BMI en menopauzale status.
• pre- en perimenopauzaal BMI >=32 (n=20)
• pre- en perimenopauzaal BMI 18-25 (n=20)
• postmenopauzaal BMI >=32 (n=20)
• postmenopauzaal BMI 18-25 (n=20)

CONTROLES (n=80): PRoefpersonen die om niet oncologische redenen bilaterale
salpingo-oophorectomie (BSO) ondergaan. Hiervoor zullen patiënten worden
benaderd die een proeflaparotomie ondergaan waarbij de ovaria verwijderd
worden, en uiteindelijk een benigne diagnose hebben. Leeftijd >40 jaar ivm
matchbaarheid met cases.
• pre- en perimenopauzaal BMI >=32 (n=20)
• pre- en perimenopauzaal BMI <25 (n=20)
• postmenopauzaal BMI >=32 (n=20)
• postmenopauzaal BMI <25 (n=20)

Exclusie criteria:
Andere maligniteit <5 jaar voorafgaand aan inclusie, met uitzondering van
basaalcelcarcinoom
Gebruik van hormonale therapie <12 maanden
Onvoldoende begrip van de Nederlandse taal
Proefpersonen die geen CT mogen ondergaan

Studie activiteiten
Preoperatief
-Bloedafname voor oestrogeen spiegels en systemische inflammatiemarkers
-CT voor vetsegmentatie
-Taille/heupomtrek en bmi
-Vragenlijst tav comorbiditeit, fysieke activiteiten niveau, en aanwezigheid
van menopauzale klachten
-indien nog herkenbare cyclus aanwezig: cyclusdag uitvragen.

Peroperatief
Verzamelen van vetweefsel subcutaan, omentum en darm epiploica + tumor

Postoperatief (6 weken)
Verzamelen klinische data betreffende tumor (subtype, stadium en behandeling)
-Oestrogeenspiegels, systemische inflammatiemarkers
-Vragenlijst naar (veranderingen in) menopauzale klachten (opvliegers)
-Follow up voor oncologische uitkomstmaten gedurende drie jaar

Analyses:
De analyses zijn gericht op vergelijken van de serum oestrogeenspiegels en
inflammatiemarkers VOOR en NA verwijdering van de ovaria en waarbij de
verschillende groepen worden vergeleken:
• Pre-/perimenopauzaal en postmenopauzaal
• BMI 18-25 en >=32
• Endometriumcarcinoompatienten en controles
Karakteriseren van de systemische oestrogenen (middels multiplex systeem
steroid analyse) en systemische inflammatiemarkers en cytokines (C-reactief
proteine (CRP), interleukine 1 beta (IL1β), interleukine 6 (IL6), tumor
necrosis factor alpha (TNFα), insuline-lijkend groeifactor 1(IGF1) vóór en na
operatie. Daarnaast wordt spijtserum opgeslagen voor evt verdere analyses.
Analyseren van het vet en vetmetabolisme op de diverse gestandaardiseerde vet
lokalisaties dmv begrensd paneel aan celtypen en adipokines die in de
literatuur van belang zijn gebleken voor inflammatie en hormoonproductie
(macrofagen, T cellen: TNF-α, IL-6, and IL-1β, oestron, aromatase,
adiponectine, resistine, leptine).
Correleren van de uitkomsten aan de diverse typen vetverdeling (visceraal en
subcutaan) zoals gevisualiseerd op CT. Hierbij wordt tevens heup taille omtrek
en body image (appel/peerfiguur) meegenomen.

De belasting en de risico's voor de proefpersonen zijn minimaal.
Extra ziekenhuisbezoek: Nee.
Extra invasieve procedures (inclusief venapunctie): Ja, eenmaal extra
venapunctie ten tijde van nacontrole
Biologisch materiaal afname:
- bloed: Tegelijk met routine venapunctie en tijdens nacontrole.
- Weefsel: Tijdens routine operatie:
- Tumor/metastasen: restmateriaal.
- Subcutane vetbiopt: wordt bereikt bij openen buik: biopt zonder risico.
- vetschort biopt: Routine bij agressieve subtypes; niet-agressieve subtypes:
afname biopt. risico: klein: minimaal bloedverlies
- Het darm-vet biopt:geen routine handeling bij het
baarmoederslijmvliescarcinoom: met nadruk geen biopt van de darm zelf.
Risico's:1. klein: bloedverlies; 2. minimaal/verwaarloosbaar: darmschade (nb Is
er geen vetrijke plek, wordt geen biopt genomen).