Dopaminerge mechanismen van controle van werkgeheugen, leren en motivatie: een farmaco-fMRI-onderzoek

Dopamine is een catecholamine neurotransmitter die een centrale rol speelt in
flexibel en zelfgericht denken en actie: Dopamine speelt een belangrijke rol
bij ons vermogen om te na te denken en plannen te maken over stimuli die niet
fysiek aanwezig zijn (werkgeheugen), om te leren van nieuwe informatie
(beloningsleren), en om keuzes te maken gebaseerd op eerder geleerde waarde van
stimuli, in de context van onze omgeving (motivatie). Dopaminedisregulatie
speelt ook een centrale rol in vele aandoeningen, waaronder de ziekte van
Parkinson, schizofrenie, ADHD, en depressie. Er zijn invloedrijke bestaande
theorieën, onderbouwd door biologisch geïnspireerde computermodellen, over de
mechanismen waarmee dopamine verschillende cognitieve processen beïnvloedt in
gezonde- en patiëntenpopulaties. Echter empirisch onderzoek dat deze theorieën
en modellen toetst is zeer beperkt.

Het is belangrijk om ons begrip van de biologische/ mechanistische basis van de
rol van dopamine in deze processen te verbreden, omdat die de theorieën en
computermodellen van cognitie kunnen aanscherpen, met als eindelijk doel de
behandeling van dopamine gerelateerde aandoeningen te verbeteren.

Het primaire doel van deze studie is het ontrafelen van de effecten van
stimulatie van de dopamine D2 receptor op drie processen en de hiermee
geassocieerde fysiologische veranderingen (gemeten met fMRI en eyertacking)
Deze drie processen zijn i) werkgeheugen *gating* (poortwachter functie die
bepaalt of items in het werkgeheugen terecht komen), ii) beloningsleren, en
iii) modulatie van de mate van cognitieve controle als functie van de in het
vooruitzicht gestelde beloning.

Deze studie heeft een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde *within-subject*
onderzoeksopzet. Jonge gezonde proefpersonen worden twee keer getest: één keer
met placebo en een keer met een lage, orale, dosis (400mg) van de D2 receptor
antagonist sulpiride. Deze onderzoeksopzet en medicijndosis worden vaak zonder
bijwerkingen in ons lab gebruikt. Alle proefpersonen zullen deelnemen aan een
screeningsessie en twee farmacologie-fMRI sessies. Deze vinden allen plaatsvind
op het Donders Centre for Cognitive Neuroimaging. Bij elke farmacologie-fMRI
sessie krijgen proefpersonen een orale dosis van ofwel sulpiride, ofwel placebo
toegediend. De volgorde van sulpiride versus placebo zal evenredig worden
verdeeld over proefpersonen.

Proefpersonen nemen deel aan drie onderzoeksessies: één intakesessie (3 uur),
en twee farmacologie-fMRI sessies (elk 6 uur). Daarnaast zullen de
proefpersonen verscheidene vragenlijsten thuis invullen (1 uur). De
intakesessie bestaat uit een medisch- en psychiatrisch screeningsinterview,
neuropsychologische testen, een ECG meting, en training voor de taken tijdens
de farmacologie-fMRI sessies. Op de dagen voorafgaand aan de farmacologie-fMRI
sessies moeten proefpersonen zich houden aan enkele eenvoudige restricties met
betrekking tot medicatie-, alcohol-, en drugsgebruik. In de ochtend van elke
onderzoeksessie mogen proefpersonen niet roken en geen cafeïnehoudende dranken
drinken. Tijdens de farmacologie-fMRI sessies krijgen proefpersonen 400mg
sulpiride of placebo, en proefpersonen zullen worden gevraagd om enkele
vragenlijsten in te vullen en taken uit te voeren die leren en het geheugen
testen, zowel in de MRI-scanner als daarbuiten. Sulpiride kan veilig worden
toegediend zonder enig relevant risico op serieuze bijwerkingen, en het is
goedgekeurd voor klinisch gebruik in Nederland.