Chronotherapie in inflammatoire artritis: een gerandomiseerd onderzoek waarin de inname van Tofacitinib XR in de ochtend wordt vergeleken met inname in de avond.

Onze biologische klok regelt ons slaap- en waakritme, dat tegelijkertijd aan
diverse fysiologische processen is verbonden. Een verstoring van dit ritme kan
het afweersysteem ontregelen. Zo hebben bijvoorbeeld werknemers in
ploegendienst een verhoogde kans op het ontwikkelen van reumatoïde artritis
(RA). Ook symptomen, waaronder pijn en ochtendstijfheid, vertonen bij patiënten
met een inflammatoire artritis een specifiek patroon. Bij het geven van onze
medicatie houden we hier echter geen rekening mee. Dit wordt ook wel
chronotherapie genoemd.

Perry et al. heeft reeds aangetoond dat de spiegels van pro-inflammatoire
cytokines, o.a. tumor necrosis factor en interleukine-6, 's nachts hoger zijn
in vergelijking met gezonde controles, wat ook correleert met de ernst van de
ochtendstijfheid. Deze verandering wordt veroorzaakt door een dyssynchronisatie
van de biologische klok, wat ook terug te vinden is in een veranderde expressie
van klokgenen. Bovendien kan deze dyssynchronisatie leiden tot een verandering
in de samenstelling van het microbioom, maar het geldt ook vice versa.
Kaneshiro et al hebben onlangs aangetoond dat bDMARDs de expressie van
klokgenen op een positieve manier beïnvloeden, wat mogelijk tot een
*normalisatie* van de samenstelling van het microbioom kan leiden. Beiden
kunnen een verlichting van klachten teweeg brengen.

Voorgaande beredenering maakt het aannemelijk dat het tijdstip van inname de
effectiviteit van een geneesmiddel kan beïnvloeden. Studies naar chronotherapie
in inflammatoire artritis zijn op 1 hand te tellen. In het verleden is
chronotherapie met NSAIDs, glucocorticoïden en methotrexaat onderzocht, wat een
gunstig effect liet zien op met name de ziekteactiviteit, ochtendstijfheid en
functioneren. Verder kon bij sommige patiënten de dosis worden verlaagd, zonder
dat de ziekte opvlamde. Voor zover wij weter zijn er geen studies naar
chronotherapie met b- en/of tsDMARDs gedaan bij patiënten met een inflammatoire
artritis. Er is echter wel 1 studie in muizen, die aantoonde dat chronotherapie
met baricitinib, een JAK remmer, leidt tot een betere effectiviteit.

Ten slotte willen we benadrukken dat de meeste studies in inflammatoire
artritis omtrent de biologische klok en chronotherapie gedaan zijn in
reumatoïde artritis en niet artritis psoriatica.

Om deze reden willen we in deze studie de effectiviteit van tofacitinib XR
inname in de ochtend met de avond, oftewel chronotherapie, vergelijken in
patiënten met reumatoïde artritis en artritis psoriatica vanuit een klinisch,
patiënten alsmede een translationeel perspectief.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-517865-17-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Onze biologische klok regelt ons slaap- en waakritme, die tegelijkertijd aan
diverse fysiologische processen is verbonden. Symptomen van inflammatoire
artritis patiënten, o.a. pijn en ochtendstijfheid, lopen synchroon aan deze
biologisch klok. Wij veronderstellen dat de tijd waarop de medicatie wordt
ingenomen, ook wel chronotherapie genoemd, van belang is en de effectiviteit
van tofacitnib XR kan beïnvloeden. Het doel van dit gerandomiseerd onderzoek is
dan ook:
1. Het vergelijken van de effectiviteit van tofacitinib XR inname in de avond
met inname in de ochtend, bij actieve reumatoïde artritis of artritis
psoriatica patiënten, door te kijken naar het verschil in de zelfgerapporteerde
ziekteactiviteit, gemeten met de Routine Assessment of Patient Index Data 3
(RAPID-3).
2. Het vergelijken van de slaapkwaliteit en ochtendstijfheid tussen ochtend- en
avonddosering tofacitinib XR.
3. Het bestuderen van verschillen in pijn, vermoeidheid, functionaliteit,
kwaliteit van leven en productiviteit tussen beide toedieningstijden.
4. Onderzoeken of de expressie van klokgenen in de loop van de tijd verandert
en/of deze veranderingen correleren met de behandelrespons.
5. Onderzoeken of behandeling met tofacitinib XR leidt tot *normalisatie* van
de microbiota.
6. Onderzoeken of bovengenoemde effecten verschillen tussen patiënten met
reumatoïde artritis en artritis psoriatica en/of verslechteren of verbeteren na
het wisselen van inname tijdstip.

De Chronotherapie in Inflammatoire Artritis (ChronIA) trial is een open-label,
gerandomiseerd onderzoek, dat in het ErasmusMC en IJsselland ziekenhuis zal
worden uitgevoerd. Actieve reumatoïde artritis of artritis psoriatica patiënten
kunnen meedoen aan het onderzoek. Nadat toestemming is verkregen, zal de
patiënt worden gerandomiseerd. Randomisatie wordt gedaan door een onafhankelijk
callcenter en vindt plaats volgens de minimisatie methode, waarbij wordt
gestratificeerd voor diagnose. Gecertificeerde onderzoeksverpleegkundigen
zullen de patiënten onderzoeken en de ziekte-activiteit, DAS of DAPSA
afhankelijk van diagnose, berekenen.

Patiënten worden dus door middel van loting verdeeld in tofacitinib XR inname
in de ochtend en avond. Na 3 maanden switchen patiënten van inname tijd, dus de
patiënten die de tofacitinib XR eerst in de ochtend in namen, zullen dit na 3
maanden in de avond innemen en vice versa. Patiënten zullen worden geïnstrueerd
om de tofacitinib XR tussen 08:00 - 09:00 en 22:00 - 23:00 uur in te nemen.

Gelijktijdige behandeling met csDMARD(s) en prednison (of equivalenten) in een
dosis <=7,5 mg is toegestaan. Deelnemers moeten deze medicatie >=8 weken vooraf
aan randomisatie gebruiken en de dosis mag niet worden aangepast gedurende de
duur van de trial. Dit geldt ook voor het tijdstip van inname.

De medicijnen, inclusief tofacitinib XR, in deze studie behoren tot de in
Nederland meest gebruikte anti-reumatische middelen. Ze worden dan ook allen
volgens het geldende voorschrift in reumatoïde artritis en artritis psoriatica
voorgeschreven. Het enige verschil is dat de tijd van inname varieert.
Desalniettemin hebben patiënten bij het gebruik van medicijnen een risico op
bijwerkingen, wat ons inziens, gezien voorgaande beredenering, niet zal
afwijken van de dagelijkse praktijk. Patiënten zullen zoals altijd nauwlettend
in de gaten worden gehouden, volgens de huidige Nederlandse richtlijnen, om
zodoende bijwerkingen tijdig op te sporen. Bijwerkingen worden beoordeeld door
de behandelend reumatoloog en hij/zij kan afhankelijk van de ernst van de
bijwerkingen het geneesmiddel stoppen.

Patiënten worden bij randomisatie en na 1,3 en 6 maanden gezien door een
onderzoeksverpleegkundige en hun behandelend reumatoloog. Een bezoek aan de
reumaconsulent duurt maximaal 30 minuten. Naast de bezoekmomenten vullen
patiënten ook online vragenlijsten in. In het ErasmusMC wordt dit ook al gedaan
in de dagelijkse praktijk, waardoor het geen extra inspanning is. Het invullen
van deze vragenlijsten duurt maximaal 20 minuten en varieert per meetmoment.
Tevens wordt op alle meetmomenten extra bloed en ontlasting (alleen niet na 1
maand) voor het onderzoek afgenomen. De bloedafnames zullen zoveel mogelijk aan
de reguliere polikliniekbezoeken worden gekoppeld, maar het kan hiervan
afwijken. Als laatste zullen de patiënten tweemaal gedurende 2 weken een
actigraaf, een speciaal horloge, dragen die zij wel in het ziekenhuis moeten
ophalen.

Zie onderzoeksopzet

We hopen aan te kunnen tonen dat chronotherapie van toegevoegde waarde is en
dat dit vaker in de dagelijkse praktijk toegepast gaat worden. Daarnaast kan
het er mogelijk voor zorgen dat bekende problemen zoals ochtendstijfheid en
vermoeidheid, die vaak aanhouden nadat lage ziekteactiviteit is bereikt, minder
op de voorgrond komen te staan.

De medicijnen, inclusief Tofacitinib XR, in deze studie worden allen volgens
het geldende voorschrift in reumatoïde artritis en artritis psoriatica
voorgeschreven. Bovendien komt ons medicatieprotocol overeen met de huidige
(internationale) behandelrichtlijnen. Desalniettemin hebben patiënten bij het
gebruik van medicijnen een risico op bijwerkingen, wat ons inziens, en gezien
voorgaande beredenering, niet zal afwijken van de dagelijkse praktijk.
Patiënten zullen zoals altijd nauwlettend in de gaten worden gehouden, volgens
de huidige Nederlandse richtlijnen, om bijwerkingen tijdig op te sporen.

Alhoewel wij geen andere risico*s zien, zijn er wel nadelen verbonden aan dit
onderzoek. Deelname kost namelijk extra tijd. Zo worden patiënten beoordeeld
door een onderzoeksverpleegkundige, waarbij wij zullen proberen deze bezoeken
zoveel mogelijk op dezelfde dag in te plannen als het reguliere
polikliniekbezoek. Een bezoek aan de reumaconsulent duurt maximaal 30 minuten.
Naast de bezoekmomenten vullen patiënten ook online vragenlijsten in. In het
ErasmusMC wordt dit ook al gedaan in de dagelijkse praktijk, waardoor het geen
extra inspanning is. Het invullen van deze vragenlijsten duurt maximaal 20
minuten en varieert per meetmoment. Tevens wordt op alle meetmomenten extra
bloed en ontlasting (alleen niet na 1 maand) voor het onderzoek afgenomen. De
bloedafnames zullen zoveel mogelijk aan de reguliere polikliniekbezoeken worden
gekoppeld, maar het kan hiervan afwijken. Als laatste zullen de patiënten
tweemaal gedurende 2 weken een actigraaf, een speciale horloge, dragen die zij
wel in het ziekenhuis moeten ophalen. Naar onze mening weegt de opgedane kennis
op tegen de studielast (bezoek aan onderzoeksverpleegkundige, invullen voor
online vragenlijsten, het dragen van de actigraaf, extra studiebloed en het
inleveren van ontlasting).