RESPONSE: Een placebogecontroleerd, gerandomiseerd, fase 3-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van seladelpar bij patiënten met primaire biliaire cholangitis (PBC) en onvoldoende respons op of een intolerantie voor ursodeoxycholzuur (UDCA)

Primaire biliaire cholangitis (PBC, voorheen bekend als primaire biliaire
cirrose) is een ernstige, zeldzame auto-immuunleverziekte, die langzaam
verergert en mogelijk levensbeperkend is en wordt gekenmerkt door een
verstoorde galstroom (cholestase) en ophoping van giftige galzuren.

De eerstelijnsbehandeling voor PBC is ursodeoxycholzuur (UDCA), een
niet-cytotoxische BA die al meer dan twintig jaar
de steunpilaar van de behandeling is. Echter, tot 40 procent van de patiënten
heeft een aanhoudende verhoging van AP en
/ of bilirubine ondanks UDCA en wordt als ontoereikend ervaren.

Seladelpar (MBX-8025) is een orale, eenmaal daagse, krachtige en selectieve
peroxisoom proliferator-geactiveerde
receptor (PPAR) δ-agonist. Seladelpar wordt ontwikkeld voor de behandeling van
PBC bij personen met onvoldoende
respons op UDCA of intolerantie voor UDCA en bij niet-alcoholische
steato-hepatitis (NASH). Seladelpar toonde de
krachtige en snelle afname van biochemische markers van cholestase (AP, GGT en
totaal bilirubine), verminderde een
ontstekingsmarker (hs-CRP) en verlaagde LDL-C bij PBC-patiënten met een
onvoldoende respons op of intolerantie voor
UDCA. Bovendien suggereren de huidige gegevens dat seladelpar een potentieel
heeft om PBC-gerelateerde jeuk te
verbeteren. Lagere doses seladelpar (tot 10 mg) waren over het algemeen veilig
en werden goed verdragen. Er was geen
bewijs dat seladelpar bij deze doses werd geassocieerd met
transaminaseverhogingen. Er was ook geen bewijs dat
seladelpar pruritus veroorzaakte of verergerde. De klinische ervaring met
seladelpar is niettemin beperkt en passende
voorzorgsmaatregelen zijn in dit protocol opgenomen, met zorgvuldige monitoring
van potentiële transaminaseverhogingen

Primaire doelstelling:
• Werkzaamheid: het beoordelen van het behandelingseffect van seladelpar op
samengestelde biochemische verbetering van cholestasemarkers op basis van
alkalische fosfatase (ALP) en totaal bilirubine na 12 maanden behandeling,
vergeleken met placebo
• Veiligheid: beoordelen van de veiligheid van seladelpar gedurende een
behandeling van 12 maanden, vergeleken met placebo
Belangrijkste secundaire doelstelling:
• Beoordelen van het effect van seladelpar op de normalisatie van ALP-waarden
na 12 maanden behandeling, vergeleken met placebo
• Beoordelen van het effect van seladelpar op pruritus na 6 maanden
behandeling, vergeleken met placebo, bij proefpersonen met matige tot ernstige
pruritus bij de baseline
Andere secundaire doelstellingen:
• Beoordelen van het effect van seladelpar op kwaliteit van leven (Quality of
Life, QoL)
• Beoordelen van het effect van seladelpar op andere cholestasemetingen,
metabolische markers en prognostische criteria voor PBC
• Beoordelen van het effect van seladelpar op met PBC samenhangende klinische
resultaten
Verkennende doelstellingen:
• Beoordelen van het effect van seladelpar op histologie, aanvullende metingen
van kwaliteit van leven (Quality of Life, QoL), cholestasebiomarkers en
ontstekingsbiomarkers, lipiden en auto-antilichaamprofielen, galzuursynthese,
leverfibrose en leverletsel
• Beoordelen van de plasmaconcentraties van seladelpar en metabolieten

Dit is een internationaal, multicenter beoordeling van seladelpar in een
gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, parallelgroep onderzoek bij
patiënten met PBC. Ongeveer 180 proefpersonen worden gerandomiseerd in een
verhouding van 2:1 (seladelpar:placebo), in ongeveer 180centra wereldwijd.
Proefpersonen die meedoen hebben bevestigde PBC, zoals gedefinieerd door 2 van
de volgende 3 diagnostische criteria: (1) voorgeschiedenis van ALP hoger dan
1,0 × de bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN) gedurende ten
minste 6 maanden; (2) positief antimitochondriale antilichaam (AMA) titer (>
1:40 op immunofluorescentie of M2-positief door enzym-linked immunosorbent
assay [ELISA]) of positieve PCB-specifieke antinucleaire antilichamen (ANA*s);
en (3) gedocumenteerde leverbiopsieresultaten consistent met PBC.
Proefpersonen die meedoen moeten ten minste 12 maanden UDCA hebben gekregen (>
3 maanden stabiele dosis voorafgaand aan de screening) of intolerant zijn voor
UDCA (laatste dosis UDCA > 3 maanden voorafgaand aan de screening). Tijdens het
onderzoek wordt het onderzoeksgeneesmiddel toegediend als toevoeging op de
UDCA-behandeling voor proefpersonen die UDCA verdragen; voor proefpersonen met
UDCA-intolerantie wordt het onderzoeksgeneesmiddel toegediend als monotherapie.
Proefpersonen met aanwezigheid of voorgeschiedenis van cirrose met
complicaties, het syndroom van Gilbert met verhoogd totaal bilirubine, primaire
scleroserende cholangitis (PSC), huidige kenmerken van auto-immuunhepatitis
(AIH), middels een biopsie bevestigde niet-alcoholische steatohepatitis (NASH),
alcoholische leverziekte of chronische hepatitis B of C, worden uitgesloten.
Om de ziektestatus van hun lever vóór en na de behandeling vast te stellen,
worden alle proefpersonen aangemoedigd om een leverbiopsie te ondergaan tijdens
de screeningsperiode (tenzij een eerder biopt beschikbaar is dat aan de
vereiste kwaliteit voldoet) en na 1 jaar behandeling, of bij voortijdige
beëindiging als de proefpersonen zich uit het onderzoek terugtrekken, mits
hij/zij minstens 6 maanden behandeling heeft gekregen. Er wordt alleen een
follow-up leverbiopsie uitgevoerd bij proefpersonen die een leverbiopsie hebben
ondergaan bij de baseline.
In bepaalde centra zal transiënte elastografie met FibroScan® worden uitgevoerd
om de leverstijfheid te beoordelen bij de baseline en tijdens de
behandelingsperiode, of bij voortijdige beëindiging.
Op dag 1 worden de proefpersonen gerandomiseerd naar een van de twee
behandelingsgroepen (seladelpar 10 mg of placebo) in een verhouding van 2:1.
Proefpersonen worden bij de randomisatie gestratificeerd volgens ALP < 350 E/l
versus >= 350 E/l en pruritus numerieke beoordelingsschaal (numerical rating
scale, NRS) (< 4 versus >= 4), om te zorgen voor een gelijkmatige verdeling in
de behandelingsgroepen.
De totale duur van het onderzoek voor elke proefpersoon is maximaal ~14
maanden en bestaat uit een screeningsperiode (maximaal 3 weken), een
aanloopperiode (maximaal 2 weken), een behandelingsperiode met een maximale
duur van 12 maanden en een opvolgingsperiode voor de veiligheid (2 weken [14
dagen +3] na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, alleen voor
proefpersonen die niet meedoen aan het langetermijnonderzoek).
De screeningsperiode is maximaal 3 weken, waarbij bevestigd wordt of de
proefpersoon in aanmerking komt voor deelname aan het onderzoek. De
aanloopperiode begint 2 weken vóór het geplande bezoek op dag 1; bij dit bezoek
beginnen proefpersonen met hun pruritus-beoordeling, gebruikmakend van een
e-dagboek. Een leverbiopsie zal op elk moment tussen de screening en dag 1
worden uitgevoerd voor proefpersonen die bereid zijn om de procedure te
ondergaan en waarvan bevestigd is dat ze in aanmerking komen voor het onderzoek
(tenzij een eerder biopt beschikbaar is dat aan de vereiste kwaliteit voldoet).
Op dag 1 beginnen de proefpersonen met de behandelingsperiode. Proefpersonen
krijgen gedurende 12 maanden een dubbelblinde behandeling. Na het afronden van
de behandelingsperiode worden proefpersonen uitgenodigd om mee te doen aan een
open-label langetermijnonderzoek (onderzoek CB8025-31731), waarbij elke
proefpersoon seladelpar toegediend krijgt en proefpersonen met placebo de
behandeling met seladelpar starten. Proefpersonen die niet aan het
langetermijnonderzoek deelnemen, ondergaan 2 weken (14 dagen +3) na de laatste
dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een opvolgingsbezoek.
Tijdens de 12 maanden durende behandelingsperiode zullen de proefpersonen een
bezoek afleggen in maand 1 en daarna om de 3 maanden, vanaf maand 3 tot en met
maand 12. Bezoeken kunnen plaatsvinden in het ziekenhuis, thuis door een
thuiszorgorganisatie of gebruikmakend van virtuele technologieën.
Proefpersonen worden gevraagd om een elektronisch dagboek (e-dagboek) te
gebruiken om pruritus en QoL tijdens de deelname aan het onderzoek te
beoordelen. Het e-dagboek wordt bij het aanloopbezoek uitgereikt en bevat de
volgende vragenlijsten: pruritus NRS, 5-dimensie (5-D) Jeuk, algemene
patiëntenindruk van ernst (Patient Global Impression of Severity, PGI-S),
algemene patiëntenindruk van verandering (Patient Global Impression of Change,
PGI-C) en PBC-40. Proefpersonen beoordelen hun pruritus dagelijks met de
pruritus NRS, vanaf het aanloopbezoek tot en met de eerste 6 maanden van de
behandeling. Na 6 maanden wordt pruritus maandelijks beoordeeld met de pruritus
NRS tot maand 12, gedurende 7 opeenvolgende dagen per maand. 5-D Jeuk wordt van
het aanloopbezoek tweewekelijks beoordeeld tijdens de eerste 6 maanden van de
behandeling en daarna maandelijks. PBC-40, PGI-S en PGI-C worden na 1 maand en
om de 3 maanden beoordeeld, vanaf de start van de behandeling en gedurende de
gehele duur van het onderzoek.
Tijdens het onderzoek worden proefpersonen regelmatig beoordeeld op de
progressie van hun ziekte, door informatie te verzamelen over klinische
PBC-resultaten.
Proefpersonen die de behandeling met onderzoeksgeneesmiddel hebben stopgezet om
een andere reden dan een bepaald klinisch PBC-resultaat, zullen worden gevraagd
om in het onderzoek te blijven zonder onderzoeksgeneesmiddel in te nemen.
Proefpersonen die op enig moment de behandeling met onderzoeksgeneesmiddel
stopzetten en niet in het onderzoek blijven, komen naar een bezoek voor
voortijdige beëindiging. Proefpersonen die weigeren om zonder inname van het
onderzoeksgeneesmiddel in het onderzoek te blijven of die niet aan het
langetermijnonderzoek deelnemen, worden jaarlijks opgebeld om de PBC-resultaten
vast te stellen.
De opzet van het onderzoek implementeert veiligheidscriteria om proefpersonen
te controleren op mogelijk door geneesmiddel veroorzaakt leverletsel (drug
induced liver injury, DILI), nierletsel, spiertoxiciteit of letsel aan de
alvleesklier met acties om ofwel de onderzoeksmedicatie stop te zetten ofwel om
het geval te onderzoeken voorafgaand aan acties met de onderzoeksmedicatie op
basis van door het protocol gespecificeerde controlecriteria. Het
onderzoeksgeneesmiddel kan omlaag getitreerd worden naar een lagere dosis,
indien dit om redenen van veiligheid of verdraagbaarheid noodzakelijk wordt
geacht door de onderzoeker. Neerwaartse titratie naar 5 mg voor proefpersonen
die 10 mg krijgen en neerwaartse titratie naar placebo voor proefpersonen die
placebo krijgen. Neerwaartse titratie wordt geblindeerd uitgevoerd. Voor
proefpersonen die aan een van de gedefinieerde klinische PBC-resultaten
voldoen, wordt het onderzoek stopgezet en vindt er een bezoek voor voortijdige
beëindiging plaats.
FK-monsterafname
Proefpersonen worden uitgenodigd om deel te nemen aan een farmacokinetische
(FK)-monsterafname, ter beoordeling van de plasmaconcentraties van seladelpar
en de metabolieten ervan. Proefpersonen die toestemming geven om aan deze
PK-monsterafname deel te nemen, zullen in maand 3 en in maand 12 1 monster
afstaan voorafgaa

Onderzoeks patienten worden 2:1 (seladelpar 10 mg:placebo) Randomisatie wordt gestratificeerd volgens de volgende factoren: • ALP-concentratie < 350 E/l versus ALP-concentratie >= 350 E/l • Pruritus NRS < 4 versus NRS >= 4

Patiënten worden gevraagd om procedures te ondergaan zoals beschreven op
pagina's 24 - 25 van het
onderzoeksprotocol. Deze procedures omvatten lichamelijk onderzoek, bloedafname
(bijv. Hepatitis B- en C-tests, enz.),
urine afname (o.a. drugs screening, etc.), vitale functies, ECG, abdominale
echografie, lever-elastografie (in geselecteerde
centra), leverbiopsie, invullen van vragenlijsten, beantwoorden van de vragen
van de onderzoeker en het onderzoeksteam
en toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Daarnaast wordt aan vruchtbare
proefpersonen gevraagd
voorbehoedsmiddelen te gebruiken, en vrouwelijke proefpersonen die zwanger
kunnen worden, krijgen
zwangerschapstests.
De deelname van proefpersonen aan dit onderzoek duurt ongeveer 60 weken
(ongeveer 1 jaar en 2 maanden). Deze duur
omvat een screeningsperiode (tot 2 weken), een inloopperiode (tot 2 weken), een
behandelingsperiode van 12 maanden
(52 weken) en een laatste follow-upbezoek (4 weken).
Het onderzoeksgeneesmiddel is een niet-geregistreerde medicatie. Mogelijke
bekende bijwerkingen zijn beschreven in het
IB en de patiëntinformatie en kunnen ook tijdens dit onderzoek voorkomen.

De volgende bijwerkingen zijn vaak gemeld, bij >= 10% van de PBC-patiënten
(33-51 van 315 patiënten):
- Jeuk (pruritus)
- Zich misselijk voelen met de aandrang tot braken (misselijkheid)
- Urineweginfectie
- Diarree
- Pijn in de bovenbuik

De volgende bijwerkingen zijn soms gemeld, bij >= 5% en < 10% van de
PBC-patiënten (16-32 van 315 patiënten):
- Buikpijn
- Vermoeidheid
- Gewrichtspijn
- Hoofdpijn
- Infectie van de neus en keel (nasofaryngitis)
- Infecties van de bovenste luchtwegen
- Duizeligheid
- Hoesten
- Verstopping
- Indigestie (dyspepsie)
- Rugpijn
- Braken
- Droge mond
- Gegeneraliseerde jeuk
- Spierpijn (myalgie)
- Gastro-oesofageale refluxziekte (maagzuur)

Verder kunnen er risico's zijn verbonden aan de
onderzoeksprocedures (d.w.z. bloedafname, abdominale echografie,
leverelastografie, enz.).
Het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel kan resulteren in een verbetering
van de PBC- en PBC-geassocieerde jeuk
van de proefpersoon, maar een verbetering is niet voor alle proefpersonen
gegarandeerd. Sommige proefpersonen kunnen
helemaal niet verbeteren.