Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in patiënten met cystische fibrose die tacrolimus gebruiken, een geneesmiddelen interactie studie

Taaislijmziekte (cystische fibrose, CF) is een chronische, erfelijke ziekte
van meerdere organen die wordt veroorzaakt door de afwezigheid of disfunctie
van het cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) eiwit. In de
afgelopen jaren zijn CFTR-eiwitmodulatoren ontwikkeld, die de CFTR-functie
verbeteren enerzijds door versterking van het abnormale eiwitkanaal aan het
celoppervlak (ivacaftor), anderzijds door correctie van het eiwittransport naar
het celoppervlak (lumacaftor, tezacaftor, elexacaftor). Deze behandelingen zijn
nu goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenburau (EMA) en de Amerikaanse
Food and Drug Administration (FDA) voor gebruik bij mensen met CF met bepaalde
genotypen.
Recente onderzoeken laten een indrukwekkend klinisch effect zien van
combinatietherapie met elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor. Te denken
valt hierbij aan een verbeterde longfunctie van 13 procentpunten en een
verbetering in kwaliteit van leven. De resultaten van de klinische studies zijn
veelbelovend en tonen potentieel levens-veranderende verbeteringen voor deze
patiënten.
Hoewel veel patiënten baat zullen hebben bij de behandeling met deze zeer
effectieve modulatoren, wordt het gebruik ervan niet aanbevolen voor
CF-patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan. Dit vanwege
mogelijk verwachte geneesmiddelinteractie.

Patiënten met CF ontwikkelen tijdens hun leven problemen in verschillende
orgaansystemen. Bij sommige CF-patiënten is een nier- of levertransplantatie
nodig vanwege ernstig orgaan falen. Na transplantatie worden deze patiënten
behandeld met anti-afstotingstherapie, meestal tacrolimus, een
calcineurineremmer en een substraat van CYP3A4.
Tacrolimus heeft een klein therapeutisch window en gelijktijdige toediening van
elexacaftor/ tezacaftor/ivacaftor met tacrolimus, ook een substraat van CYP3A4,
zou de blootstelling aan tacrolimus kunnen verhogen en daardoor het risico op
toxiciteit verhogen.
Gezien de grote klinische effecten van elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor wordt
de noodzaak om de veiligheid van gelijktijdige toediening met andere
geneesmiddelen te onderzoeken steeds belangrijker. In deze studie willen we de
farmacokinetische interactie onderzoeken van gelijktijdige toediening van
elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor en tacrolimus bij lever- of
niertransplanteerde volwassen CF-patiënten.

Onderzoek naar de farmacokinetiek van de interactie van
elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor met tacrolimus zal ons inzicht geven in de
haalbaarheid om de tacrolimus waarden binnen het streefbereik te houden. Als
dat het geval is en patiënten de medicijncombinatie goed verdragen, kunnen ook
patiënten na solide orgaantransplantatie profiteren van de behandeling met deze
zeer effectieve CFTR-modulatoren.



Het onderzoeken van de farmacokinetische interactie van
elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor en tacrolimus bij volwassen CF-patiënten die
tacrolimus gebruiken na nier- of levertransplantatie door:
- kwantificering van het effect van elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor op de
biologische beschikbaarheid van tacrolimus.
- kwantificering van de dosisaanpassing van tacrolimus tijdens gelijktijdige
toediening met elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor.

mono-centrum, open label geneesmiddelen interventie studie

Alle patienten worden gedurende 4 weken behandeld met elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor. Ochtend dosering: elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 100mg/50mg/75mg, 2 tabletten Avond dosering: 1 tablet 150 mg ivacaftor De studiemedicatie wordt oraal ingenomen met een gestandaardiseerde vette snack en 3 creon tabletten.

Studie belasting:
Screening: 1 uur: check in en exclusie criteria, medische geschiedenis en
informed consent procedure

Overige 6 visites zullen een halve dag in beslag nemen:
invullen vragenlijst (dag -14,1,18 en 28), Meten vitale functies, lichamelijk
onderzoek, longfunctie (dag -14,1,18 en 28), zweettest (alleen dag -14 en dag
28), Safety bloedafname (oa leverfuncties) en bloedafname voor PK bepalingen
op t=0 (vlak voor inname tacrolimus), t=1 uur en t=3 uur na inname tacrolimus.

Voor de safety bloedafname zijn 3 buizen a 5 ml nodig
Voor de PK afname is per tijdspunt 1 buis a 10 ml nodig.

Gedurende de studie zal de patient thuis 3x in de week een bloedafname via een
vingerprik doen (dry blood spot methode) en stuurt dit via de post op naar het
laboratorium. Dit zal per keer ongeveer 15 minuten duren.

De studie handelingen brengen geen risico voor de patient mee.


Tijdens het onderzoek worden geregistreerde medicijnen in gangbare dosering
gebruikt.
Omdat er echter wel geneesmiddelen interacties worden verwacht, zal de
gezondheid van de deelnemers en hun blootstelling aan tacrolimus nauwlettend
gevolgd worden om er zeker van te zijn dat de bloedconcentraties van tacrolimus
binnen de streefwaarden blijven. Wanneer dit niet het geval is zal direct
overleg plaatsvinden met de behandelend tranplantatiearts en zal er zonodig een
doseringsaanpassing van tacrolimus volgen.
De verwachting is dat in combinatie met elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor er een
risico bestaat op te hoge tacrolimus concentraties in het bloed. Daarnaast zou
tacrolimus de afbraak van elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor kunnen remmen met
mogelijk te hoge elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor blootstelling als gevolg.
Gezien de smalle therapeutisch breedte van tacrolimus is het belangrijk de
blootstelling hieraan goed te monitoren. Wij verwachten zo de risico*s op
bijwerkingen te minimaliseren.