Een klinische evaluatie van het Aliya*-systeem bij vergevorderde kanker (INCITE LS)

Kanker is wereldwijd een groot probleem voor de volksgezondheid; in 2020 werden
meer dan 19 miljoen nieuwe gevallen van kanker gediagnosticeerd en bijna 10
miljoen mensen stierven aan kanker. Wereldwijd stierven in 2020 bijna 1,8
miljoen mensen aan longkanker, dat is 18% van alle sterfgevallen door kanker,
gevolgd door colorectale kanker, maag-, lever- en borstkanker.
Systemische behandelingsopties voor medisch niet-operabele patiënten met
gevorderde of gemetastaseerde ziekte omvatten genomisch geschikte moleculair
gerichte therapieën, immunotherapieën en conventionele cytotoxische
chemotherapie, alleen of in een combinatie. Geschat wordt dat bijna 90% van de
patiënten met gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) een
immunotherapie-middel krijgt zoals anti-PD-1 / L1-asremmer pembrolizumab,
nivolumab, atezolizumab, avelumab of durvalumab , of anti-CTLA-4-remmer
ipilimumab met of zonder histologisch-specifieke platina-chemotherapie of
gericht middel bij de behandeling van hun kanker. Immuuntherapieën tegen de
PD-1 / L1-as zijn ook goedgekeurd voor de behandeling van andere maligne
tumoren in een laat stadium van solide tumoren, waaronder HCC en RCC na eerdere
systemische behandeling.

Immunotherapieën hebben hogere responspercentages laten zien voor geselecteerde
gemetastaseerde kankerpatiënten, en overlevingsvoordelen die 2 tot 3 keer
langer zijn in vergelijking met conventionele cytotoxische chemotherapie. Een
kleiner percentage van de patiënten heeft een duurzame respons die langer dan 2
jaar aanhoudt, waarbij sommige patiënten meer dan 5 jaar na het starten van de
anti-PD-1-asremmertherapie geen actieve ziekte vertonen. Helaas zal bijna 70%
van de patiënten met een immunotherapie-regime resistentie tegen immunotherapie
ontwikkelen en ziekteprogressie vertonen. Er blijft dus een aanzienlijke
onvervulde behoefte bestaan om effectievere therapeutische strategieën te
bieden om de resultaten bij patiënten met gevorderde en gemetastaseerde
maligniteiten verder te verbeteren.

De toediening van pulserende elektrische velden (pulsed electric fields, PEF*s)
is een nieuwe techniek waar momenteel onderzoek naar wordt verricht voor een
aantal klinische indicaties. De toediening van PEF*s kan celdood induceren door
de toediening van hoogfrequente, kortstondige elektrische energie die het
celmembraan en het vermogen van de cellen om homeostase te handhaven,
verstoort. Eén vorm van PEF-technologie, die het NanoKnife®-
weefselablatiesysteem (AngioDynamics Inc.) wordt genoemd, is in de handel
verkrijgbaar voor de chirurgische ablatie van weke delen en wordt gebruikt voor
de behandeling van diverse niet-opereerbare of moeilijk te bereiken tumoren. In
vergelijking met andere ablatieve modaliteiten die in de longen worden
toegepast (d.w.z. radiofrequentie, microgolven, cryotherapie), kan PEF-ablatie
op een niet-thermische wijze celdood induceren. Dat heeft een aantal potentiële
voordelen, waaronder een beter veiligheidsprofiel en de mogelijkheid van
behandeling van laesies dicht bij kritieke structuren vanwege het behoud van de
omliggende architectuur, waaronder bloedvaten, lymfevaten en de extracellulaire
matrix.

Verder kan de door de PEF-behandeling geïnduceerde celdood leiden tot een
betere werkzaamheid door stimulatie van de natuurlijke immuunrespons van het
lichaam. In tegenstelling tot thermische ablatieve mechanismen komt er door de
niet- thermische, door PEF*s geïnduceerde celdood een grotere pool van
antigenen van de tumor vrij die toegankelijk zijn voor cellen van het
immuunsysteem. Bovendien hebben de immuuncellen door de beperkte inkapseling en
littekenvorming van het behandelde gebied een betere toegang tot deze antigenen
en de tumor zelf, wat mogelijk de lichaamseigen en adaptieve respons van het
lichaam op de tumor bevordert. Een soortgelijke maar aangepaste PEF-behandeling
t.o.v. de PEF-behandeling die hier wordt beschreven, wordt ook in de longen
bestudeerd voor de indicatie van chronische bronchitis. Een recent gepubliceerd
onderzoek maakte melding van een zeer goed veiligheidsprofiel, met significante
afnamen van symptomen van hyperplasie van de slijmbekercellen en van chronische
bronchitis.

In deze studie krijgen patiënten met gevorderd of gemetastaseerd NSCLC, HCC of
RCC die een respons van ten minste zes maanden op immunotherapie hebben
aangetoond en een radiologisch gedocumenteerde of bevestigde progressieve
ziekte hebben bestaande uit maximaal vijf nieuwe groeiplaatsen, waarbij elke
plaats van nieuwe groei met een langste diameter van minder dan of gelijk aan 2
cm (lymfeklieren >= 15 mm kortste as), PEF-energie toegediend op de nieuwe
groeiplaats(en). De PEF-behandeling zal een aanvulling zijn op hun bestaande
immunotherapie-regime. Patiënten hebben mogelijk een aantal eerdere
therapielijnen gehad, inclusief radiotherapie, maar hun meest recente therapie
moet immunotherapie omvatten en er wordt verwacht dat patiënten hun
immunotherapie-regime zullen blijven volgen gedurende ten minste drie maanden
na de PEF-behandeling, indien klinisch passend. Deze onderzoeksopzet maakt een
evaluatie mogelijk van de veiligheid van PEF-behandeling bij deze
patiëntenpopulatie en meet het effect van PEF-behandeling op lokale controle
van de behandelde tumor (en) om te bepalen of dit een haalbare
behandelingsoptie is voor gevorderde en gemetastaseerde kankerpatiënten.

Evaluatie van de veiligheid en klinische bruikbaarheid van PEF-behandeling van
gevorderde of gemetastaseerde kanker na progressie van immunotherapie

Een prospectief, eenarmig, niet-gerandomiseerd, open-label multicenteronderzoek

De behandeling kan naar het oordeel van de klinische onderzoeker worden toegediend via twee beschikbare hulpmiddelconfiguraties: - Endoluminaal: het Galvanize Aliya-systeem met een in de handel verkrijgbare TBNA-naald (bijvoorbeeld PeriView FLEX) en RF elektrode - Percutaan: het Galvanize Aliya-systeem met een compatibele, in de handel verkrijgbare RF-naald en RF-elektrode

De PEF-procedure met Galvanize gaat gepaard met potentiële risico*s en
bijwerkingen.

Risico*s die mogelijk gepaard gaan met deelname aan het onderzoek, zijn onder
meer:

Endoluminale procedures
• Keelpijn (hoge waarschijnlijkheid)
• Hoesten (hoge waarschijnlijkheid). Kleine hoeveelheden fluim (slijm)
ophoesten, komt vaak voor in de 24 uur na de procedure. Hoesten kan langer dan
24 uur aanhouden.
• Hemoptoë (hoge waarschijnlijkheid)
• Infectie (matige waarschijnlijkheid), waaronder koorts, pijn of gevoeligheid
• Meer ademhalingssymptomen (matige waarschijnlijkheid), waaronder
kortademigheid, meer gekleurde en/of grotere hoeveelheid fluim, hoesten, gepiep
of beklemd gevoel in de borst
• Perforatie van de bronchiën (geringe waarschijnlijkheid)
• Longabces (geringe waarschijnlijkheid)
• Pneumothorax (geringe waarschijnlijkheid)
• Stenose, littekenvorming of letsel van de luchtwegen (geringe
waarschijnlijkheid), waaronder piepen, heesheid, kortademigheid en/of ademnood
• Significante pulmonale bloeding (geringe waarschijnlijkheid)
• Dood (geringe waarschijnlijkheid)

Percutane procedures
• Hoesten (hoge waarschijnlijkheid). Kleine hoeveelheden fluim (slijm)
ophoesten, komt vaak voor in de 24 uur na de procedure. Hoesten kan langer dan
24 uur aanhouden.
• Pijn op de borst, niet-cardiaal (hoge waarschijnlijkheid)
• Pijn bij het inbrengen van de naald (hoge waarschijnlijkheid)
• Pneumothorax (hoge waarschijnlijkheid)
• Luchtembolie (geringe waarschijnlijkheid)
• Bloeding/hemorragie of hemothorax (geringe waarschijnlijkheid)
• Infectie (matige waarschijnlijkheid), waaronder koorts, pijn of gevoeligheid
• Perforatie van de bronchiën (geringe waarschijnlijkheid)
• Doelorgaanabces (geringe waarschijnlijkheid)
• Hemoptoë (geringe waarschijnlijkheid)
• Hematurie (matige waarschijnlijkheid)
• Buikpijn (matige waarschijnlijkheid)
• Stenose, littekenvorming of letsel van de luchtwegen (geringe
waarschijnlijkheid), waaronder piepen, heesheid, kortademigheid en/of ademnood
• Voorbijgaande abnormale orgaanfunctietesten (matige waarschijnlijkheid)
• Dood (geringe waarschijnlijkheid)

Andere risico*s
• Kortademigheid (hoge waarschijnlijkheid)
• Gastroparese (geringe waarschijnlijkheid)
• Abnormale hartritmefunctie (geringe waarschijnlijkheid), waaronder aritmie,
atriale fibrillatie, ventrikelfibrilleren
• Allergische reactie (geringe waarschijnlijkheid), waaronder abnormale
ademhaling, moeite met slikken, angst, pijn op de borst, hevig hoesten, licht
gevoel in het hoofd of duizeligheid, zweten of flauwvallen, zwelling van het
gezicht, de ogen of de tong
• Fistel (geringe waarschijnlijkheid)
• Reflexieve hypertensie (geringe waarschijnlijkheid)
• Trombose (geringe waarschijnlijkheid)
• Risico*s als gevolg van de anesthesie (hoge waarschijnlijkheid) zijn onder
meer misselijkheid, braken, kneuzing op de injectieplaatsen, keelpijn, hese
stem, tandbeschadiging, aspiratie, urineretentie, myocardinfarct, respiratoir
falen, hersenbeschadiging, en dood, pijn na de procedure, suf voelen, slepende
spraak, tremor, vermoeidheid, lage bloeddruk, kooldioxide in uw bloed verhoogd,
langzamere hartslag, angst, verwarring, duizeligheid, rillingen,
bronchospasmen, onderdrukte ademhaling en veranderingen in de lever- of
hartfunctie
• Dood (geringe waarschijnlijkheid)
Opmerking: *Hoge waarschijnlijkheid* verwijst naar risico*s die zich naar
schatting voordoen bij meer dan 10% van de patiënten.
Risico*s met *matige waarschijnlijkheid* doen zich naar schatting voor bij 1 op
de 100 (1%) tot 1 op de 10 (10%) patiënten. Risico*s met *geringe
waarschijnlijkheid* doen zich naar schatting voor bij minder dan 1 op de 100
(1%) patiënten.
Andere potentiële risico*s van onderzoeksgerelateerde tests en procedures zijn
onder meer:
• Bloedafname: lichte pijn, plaatselijke irritatie, bloeding of kneuzing
(blauwe plek) op de aanprikplaats. Hoewel dit zelden voorkomt, bestaat bij elke
procedure waarbij de huid met een naald wordt aangeprikt, een kans op infectie
of een plaatselijk bloedstolsel.
• CT-scan: gevoel van claustrofobie tijdens het uitvoeren van de test. Bij
toepassing van röntgenstraling wordt gebruik gemaakt van een zekere hoeveelheid
straling die het risico op kanker kan vergroten, hoewel dit niet waarschijnlijk
is.
o De effectieve stralingsdosis van een van deze scans bedraagt ongeveer 4,5
mSv, wat ongeveer neerkomt op de achtergrondstraling waaraan een gemiddelde
persoon gedurende 1,2 jaar wordt blootgesteld.
• Biopsie: bloeding, ophoesten van kleine hoeveelheden bloed of met bloed
vermengd sputum, pneumothorax of littekenvorming van het gebied waar het biopt
is genomen.


De informatie die met dit onderzoek wordt verkregen, leidt mogelijk tot een
verbeterde ontwikkeling van de technologie als een betere behandeling voor
gevorderde of uitgezaaide kanker na progressie van immunotherapie. Het is niet
bekend of patiënten die na een PEF-behandeling aan het onderzoek deelnemen,
aanvullend klinisch voordeel kunnen ondervinden. Hoewel alle interventionele
klinische onderzoeken enig risico inhouden voor onderzoeksdeelnemers, heeft de
opdrachtgever van het onderzoek al het nodige gedaan om ervoor te zorgen dat
risico*s tot het minimum worden beperkt. Op basis van bestaande literatuur,
preklinische dieronderzoeken en voorafgaande klinische ervaring met PEF
verwacht Galvanize Therapeutics, Inc. dat het Galvanize Aliya-systeem veilig is
voor gebruik in dit klinische onderzoek.