Fase 3 gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek van AAV5-hRKp.RPGR voor de behandeling van X-gebonden Retinitis pigmentosa geassocieerd met varianten in het RPGR-gen

Retinitis pigmentosa (RP) vormt een groep van erfelijke aandoeningen van het
netvlies die worden gekenmerkt door een progressieve vermindering van het
gezichtsvermogen. Aanvankelijk manifesteert het zich als nyctalopie
(nachtblindheid) dat gewoonlijk duidelijk wordt tijdens de kindertijd of vroege
volwassenheid en progressief is tijdens het hele leven van een individu(Tee
2016).


Op dit moment is er geen goedgekeurde behandeling voor XLRP en de aandoening is
ernstig en progressief. Er is een reële mogelijkheid dat gentherapie een
aanzienlijk voordeel zou kunnen bieden in termen van het aanzienlijk vertragen
of stoppen van progressief verlies van het netvlies, waardoor het centrale
zicht behouden blijft en het zicht en de kwaliteit van leven worden verbeterd.

De goedkeuring van Voretigene Neparvovec (Luxturna, Spark Therapeutics) voor
biallele RPE65-ziekte (Russell 2017) biedt een overtuigend 'proof of concept'.
Dit wordt versterkt door onze eigen ervaring uit de eerste gentherapie-studie
voor erfelijke retinale aandoeningen (IRD) (Bainbridge 2008) en
preklinische gegevens die een verbeterde uitkomst in diermodellen van RPGR-XLRP
aantonen. Voorlopige gegevens van de lopende fase 1/2 studie MGT009 hebben ook
een significante verbetering aangetoond in zowel visuele functie (zoals bepaald
door beoordeling van gezichtsvelden door statische perimetrie) en functionele
visie (zoals bepaald door een visuele mobiliteitsbeoordeling bij lage
verlichtingsniveaus) (zie paragraaf 2.2, Achtergrond).

Rekening houdend met de maatregelen die zijn genomen om het risico voor
deelnemers aan deze studie te minimaliseren en de voorlopige resultaten van de
MGT009-studie over de werkzaamheid, worden de potentiële risico's die zijn
geïdentificeerd in verband met AAV5-hRKp.RPGR gerechtvaardigd door de verwachte
voordelen die kunnen worden geboden aan de deelnemers met RPGR-XLRP.

Primair:
Het beoordelen van het effect van bilaterale behandeling met AAV5-hRKp.RPGR op
functioneel zicht te beoordelen , zoals gemeten met de visiegestuurde
mobiliteitsbeoordeling.

Secundair:
Het beoordelen van de veranderingen na toediening van de behandeling in de
retinale functie, functioneel zicht, visuele functie en beoordelen van de
veiligheid en verdraagbaarheid van bilaterale subretinale afgifte van
AAV5-hRKp.RPGR.

Dit is een gerandomiseerd, gecontroleerd, multicentrisch, interventioneel
onderzoek naar bilaterale subretinale behandeling met
AAV5-hRKp.RPGR-gentherapie bij personen met RPGR-XLRP.

Voor dit onderzoek zal een Raadgevend Comité voor Veiligheid (RCV) aangesteld
worden om deskundig advies te geven over de veiligheid van het
onderzoeksmiddel, de chirurgische ingreep en aanverwante problemen.

De deelnemers zijn mannelijk en vrouwelijk, leeftijd 3 jaar en ouder die
voldoen aan alle geschiktheidscriteria en met een bevestigde genetische variant
in RPGR. AAV5-hRKp.RPGR-gentherapie wordt toegediend via een subretinale
injectie met behulp van een gestandaardiseerde chirurgische procedure; alle
deelnemers krijgen een bilaterale behandeling, waarbij het tweede oog 7 tot 21
dagen na het eerste wordt behandeld.

Het onderzoek wordt uitgevoerd in drie fases:
1. Screening- en baseline-fase: de screening-fase ( maximaal 6 maanden) is de
periode waarin de geschiktheid van potentiële deelnemers wordt beoordeeld en
alle baseline-procedures/tests worden uitgevoerd voorafgaand aan de behandeling
van het onderzoek.

2. Kernfase: de kernfase van het onderzoek is een periode van 52 weken om de
onmiddellijke behandeling te beoordelen in vergelijking met uitgestelde
behandeling.

- Onmiddellijke behandelingsgroep: de periode van 52 weken begint voor de
onmiddellijke behandelingsgroep op de dag van toediening van de behandeling in
het eerste oog (dag 1) tot en met de voltooiing van het bezoek van week 52.
Alle onderzoeksbezoeken vanaf week 4 zullen worden gedateerd vanaf de dag van
de eerste behandeling (dag 1, bezoek 3) om een consistente duur van de
follow-up te garanderen.

- Uitgestelde behandelingsgroep: de periode van 52 weken begint voor de
uitgestelde behandelingsgroep op de dag van het laatste baseline-bezoek (dag 1)
tot en met de voltooiing van het bezoek van week 52.

De evaluaties van de primaire werkzaamheid en veiligheidsresultaten zullen
worden uitgevoerd aan het einde van de kernfase van het onderzoek. De totale
duur van de individuele deelname iaan dit protocol is maximaal 18 maanden.

Nadat het IDMC een aanbeveling heeft gedaan om het onderzoek voort te zetten,
dan kunnen pediatrische deelnemers worden ingeschreven. De eerste pediatrische
deelnemer die gerandomiseerd wordt voor onmiddellijke behandeling, zal op
dezelfde manier worden als de volwassen veiligheidscohort 1- deelnemers voor
volwassenen. Deze pediatrische deelnemer voltooit de veiligheidsbeoordelingen
van week 10, waarna het IDMC wordt bijeengeroepen om de relevante pediatrische
veiligheidsgegevens te beoordelen voordat verdere deelnemers aan de
pediatrische leeftijdsstudies worden ingeschreven. Extra pediatrische
deelnemers worden pas ingeschreven nadat het IDMC hun beoordeling van
veiligheidsgegevens heeft voltooid en de sponsor een aanbeveling heeft gedaan
om verdere pediatrische deelnemers te blijven inschrijven.

3. Lange-termijn follow-up: na afloop van dit onderzoek gaan alle
deelnemersmeedoen aan een follow-uponderzoek, MGT-RPGR-022; deelnemers moeten
instemmen met deelname aan het follow-uponderzoek om te kunnen deelnemen aan
onderzoek MGT-RPGR-021.
Deelnemers die willekeurig werden toegewezen aan de groep met onmiddellijke
behandeling in het MGT-RPGR-021-onderzoek zullen direct doorgaan met de
lange-termijn follow-upfase van het MGT-RPGR-022-onderzoek, van een extra
follow-up van 48 maanden zonder verdere behandeling.
Deelnemers die willekeurig werden toegewezen aan een uitgestelde behandeling in
het MGT-RPGR-021-onderzoek, krijgen een bilaterale behandeling in MGT-RPGR-022
met 52 weken evaluatie identiek aan het MGT-RPGR-021-onderzoek en vervolgens
gaan zij over naar de lange termijn-follow-upfase van het
MGT-RPGR-022-onderzoek.

Ongeveer 51 tot 60 in aanmerking komende volwassen deelnemers en maximaal 6
kinderen zullen meedoen en 1:1:1 worden gerandomizeerd voor onmiddellijke
bilaterale behandeling met de dosis RPGR2e11 (met maximaal 800 µl in elk oog),
voor onmiddellijke bilaterale behandeling met de dosis RPGR4e11 (300µl tot 800
µl in elk oog), of voor uitgestelde bilaterale behandeling ( in onderzoek
MGT-RPGR-022) die ongeveer 1 jaar na voltooiing van de baseline-onderzoeken
wordt toegediend.
Deelnemers die zijn gerandomiseerd voor de uitgestelde behandeling worden in
week 52 in een verhouding van 1:1 opnieuw gerandomiseerd om om de dosis
RPGR2e11 of de dosis RPGR4e11 te krijgen voor hun daaropvolgende behandeling in
onderzoek MGT-RPGR-022.

Alle deelnemers krijgen een bilaterale behandeling, met een operatieve
toediening aan de twee ogen, binnen 7 tot 21 dagen na elkaar uitgevoerd. Het
eerste oog dat wordt behandeld, is het slechter ziende oog, zoals bepaald door
de gezichtsscherpte- en de statische perimetrie, en het tweede oog zal dezelfde
behandeling krijgen, tenzij er een contra-indicatie bestaat.

AAV5-hRKp.RPGR-gentherapie wordt geïnjecteerd in de subretinale ruimte van het behandeloog in de operatiekamer door een netvlieschirurg die is opgeleid en gekwalificeerd om het onderzoeksproduct af te leveren. Levering van vectorvloeistof aan de subretinale ruimte zal worden uitgevoerd na standaard chirurgische vitrectomie. Dit omvat een 3-poorts pars plana vitrectomie gevolgd door injectie van vectorvloeistof met behulp van een fijne canule door een retinotomie in de subretinale ruimte, wat resulteert in een voorbijgaande netvliesloslating. Een of meer retinotomieën kunnen worden gebruikt. Een pre-bleb (met bijv. uitgebalanceerde zoutoplossing) is niet toegestaan. In aanmerking komende deelnemers zullen willekeurig worden toegewezen aan onmiddellijke bilaterale behandeling met de RPGR2e11-dosis (300 µL tot 800 µL in elk oog), onmiddellijke bilaterale behandeling de RPGR4e11-dosis (300 µL tot 800 µL in elk oog), of uitgestelde bilaterale behandeling gegeven ongeveer 1 jaar na voltooiing van alle basislijnonderzoeken (in onderzoek MGTR-PGR-022). Het totale injectievolume mag niet groter zijn dan 0,8 ml. Eerdere klinische onderzoeken naar gentherapie hebben aangetoond dat het bleb van subretinale vectorvloeistof naar verwachting spontaan verdwijnt in de loop van ongeveer de eerste 24 tot 48 uur postoperatief, aangezien de vloeistof wordt geresorbeerd door het onderliggende retinale pigmentepitheel. Alle deelnemers krijgen een bilaterale behandeling, waarbij een chirurgische ingreep aan de 2 ogen wordt uitgevoerd met een tussenpoos van 7 tot 21 dagen. Het eerste behandelde oog is het slechtziende oog, zoals bepaald door gezichtsscherpte, en het tweede oog krijgt een identieke behandeling. In het geval van een significante oculaire bijwerking in het eerste oog, of een ander bijkomend probleem dat aanhoudt tot dag 21 na de eerste operatie, zal de onderzoeker de medische monitor van de sponsor raadplegen over de risico's, voordelen en timing van de behandeling tot de tweede oog. Als de gezichtsscherpte in beide ogen identiek is, dan zal statische perimetrie MRS worden gebruikt om het slechtziende oog te bepalen. Als zowel de gezichtsscherpte als MRS in beide ogen gelijk zijn, zal het rechteroog het eerste oog zijn dat wordt behandeld. De eerste 3 deelnemers die willekeurig worden toegewezen aan onmiddellijke therapie, ongeacht de toewijzing van de dosis, zullen worden doorgelaten om de veiligheid van de behandeling met het tweede oog te kunnen beoordelen. Deze eerste 3 deelnemers zijn mannen van 18 jaar of ouder. Deze deelnemers zullen worden gevolgd tijdens het bezoek van week 10 en de veiligheid zal worden beoordeeld met de SAC voordat extra deelnemers worden gerandomiseerd. Om het optreden en de ernst van de immuunrespons op het onderzoeksproduct tot een minimum te beperken, zullen alle deelnemers een gedefinieerd regime van lokale en systemische immuunsuppressie ontvangen, gestart voorafgaand aan en voortgezet na de voltooiing van de operatie.

Zie voor volledige details tabel 1.3 in het protocol tabel 1 en tabel 2 op
pagina 17-22

De deelname van patiënten aan dit onderzoek duurt ongeveer 15 maanden.
Gedurende deze tijd zal de patiënt in groep 1(onmiddellijke behandeling)
ongeveer 15 keer het ziekenhuis bezoeken en 6 keer in groep 2 (uitgestelde
behandeling tot studie 022). De bezoeken duren ongeveer 2-9 uur.

Tijdens deze bezoeken vinden de volgende tests en procedures plaats:
- Lichamelijk onderzoek, vitale functies, demografische en medische geschiedenis
- Vragenlijsten
- Bloed- en urinetesten
- Zwangerschapstests bij vrouwen die zwanger kunnen worden
- tranenmonster en speekselmonsters
- verschillende oogtesten en afbeeldingen van het oog
- visuele mobiliteitsbeoordelingen
- patiënten nemen deel aan interviews
- Patiënten in groep 1 krijgen het onderzoeksmiddel toegediend via retinale
injectie via chirurgische vitrectomie. Het tweede oog wordt 7-21 dagen na het
eerste oog behandeld
- Vrouwelijke patiënten: borstvoeding is niet toegestaan. Vanaf het moment van
ondertekening van de ICF moeten effectieve anticonceptiemethoden worden
gebruikt tijdens het onderzoek en gedurende 40 weken (9 maanden) na de laatste
dosis van het onderzoeksmiddel.
- Mannelijke patiënten: vanwege het mogelijke risico van het effect op het
sperma moet een geschikte anticonceptiemethode worden gebruikt vanaf
screening en gedurende de studie en tot ten minste 40 weken (9 maanden) na de
laatste dosis onderzoeksmiddel

Mogelijke bijwerkingen die al bekend zijn, worden beschreven in de IB en
patiënteninformatiebrief.