Een fase 3-onderzoek ter vergelijking van daratumumab, VELCADE (bortezomib), lenalidomide en dexamethason (D-VRd) vs. VELCADE (bortezomib), lenalidomide en dexamethason (VRd) bij proefpersonen met niet eerder behandeld multipel myeloom die in aanmerking komen voor behandeling met een hoge dosis

1. Leeftijd 18 tot en met 70 jaar.
2. Monoklonale plasmacellen in het beenmerg >=10% of aanwezigheid van een door
biopsie aangetoond plasmacytoom en gedocumenteerd multipel myeloom dat voldoet
aan ten minste één van de criteria voor calcium, renaal, anemie, bot (CRAB) of
de criteria voor biomarkers van maligniteit:
CRAB-criteria:
1. Hypercalciëmie: calcium in serum >0,25 mmol/L (>1 mg/dl) hoger dan de
bovenlimiet van de normale waarde (ULN) of >2,75 mmol/l (>11 mg/dl);
2. Nierinsufficiëntie: creatinineklaring <40 ml/min of creatinine in serum >177
µmol/l (>2 mg/dl);
3. Anemie: hemoglobine >2 g/dl onder de onderlimiet van de normale waarde of
hemoglobine <10 g/dl;
4. Botlaesies: één of meer osteolytische laesies op skeletale radiografie, CT
of PET CT.
Biomarkers van maligniteit:
a. Klonaal beenmerg plasmacel percentage >=60%;
b. Betrokken: niet-betrokken FLC-ratio in serum >=100;
c. >1 focale laesie op onderzochte magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). 3.
Meetbare ziekte, gedefinieerd door één van de volgende:
a. Waarde van monoklonaal paraproteïne (M-proteïne) in serum >=1,0 g/dl of
waarde van M-proteïne in urine >=200 mg/24 uur; of
b. Lichte keten multipel myeloom zonder meetbare ziekte in serum of urine: FLC
van immunoglobuline in serum >=10 mg/dl en afwijkende immunoglobuline kappa
lambda FLC-ratio in serum.4. Nieuw gediagnosticeerde proefpersonen bij wie
hooggedoseerde behandeling en autologe stamceltransplantatie onderdeel zijn van
het voorgenomen behandelingsplan.5. ECOG-prestatiestatus (Eastern Cooperative
Oncology Group) van 0, 1 of 2.
(zie bijlage 1). 6. Klinische laboratoriumwaarden die in de screeningfase
(screeningtesten voor hematologie en chemie dienen te worden herhaald als ze
eerder dan 3 dagen voorafgaand aan C1D1 werden uitgevoerd) voldoen aan de
volgende criteria:
Toereikende beenmergfunctie:
a. Hemoglobine >=7,5 g/dl (>=4,65 mmol/l; eerdere transfusie van rode bloedcellen
[RBC] of recombinant humaan erytropoëtinegebruik is toegestaan, hoewel
transfusies binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie niet zijn toegestaan om
aan deze minimale hemoglobinewaarde te voldoen);
b. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >=1,0 x 109/l (gebruik van G-CSF is
toegestaan);
c. Aantal bloedplaatjes >=50 x 109/l als beenmerg >50% betrokken is bij myeloom.
Anders >=75 x 109/l Toereikende leverfunctie:
a. Aspartaataminotransferase (AST) <=2,5 x ULN;
b. Alanine-aminotransferase (ALT) <=2,5 x ULN;
c. Totaal bilirubine <=1,5 x ULN (behalve bij proefpersonen met congenitale
bilirubinemie, zoals gilbertsyndroom, direct bilirubine <=1,5 x ULN).
Toereikende nierfunctie:
a. Geschatte creatinineklaring >=30 mL/min. Creatinineklaring kan worden
berekend aan de hand van cockcroft-gault, eGFR (MDRD) of CKD-epi-formule;
b. Gecorrigeerd calcium in serum <=13,5 mg/dl (<=3,4 mmol/l); of vrij geïoniseerd
calcium <=6,5 mg/dl (<=1,6 mmol/l) (zie bijlage 2).
OPMERKING: Voor criterium 7-11 dient het gebruik van anticonceptie
(voorbehoedmiddelen) door mannen of vrouwen overeen te komen met plaatselijke
regels met betrekking tot acceptabele anticonceptiemethoden voor deelnemers aan
klinische onderzoeken. Typische faalpercentages bij gebruik kunnen verschillen
van de faalpercentages bij consequent en correct gebruik. Gebruik dient overeen
te komen met plaatselijke regels met betrekking tot het gebruik van
anticonceptiemethoden voor proefpersonen in klinische onderzoeken. 7.
Vruchtbare vrouwelijke proefpersonen dienen zich voortdurend te onthouden van
heteroseksuele geslachtsgemeenschap of 2 gelijktijdige, betrouwbare
anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandelingsperiode, tijdens
eventuele dosisonderbrekingen en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van
enig onderdeel van het behandelingsregime. Seksuele onthouding wordt enkel als
een zeer effectieve methode beschouwd als deze wordt gedefinieerd als het
afzien van heteroseksuele gemeenschap gedurende de gehele risicoperiode in
verband met het onderzoeksmiddel. Deze anticonceptiemethode dient een zeer
effectieve vorm van anticonceptie te bevatten (afbinding van de eileiders,
spiraaltje [IUD], hormonaal [anticonceptiepillen, injecties, hormoonpleisters,
vaginale ringen of implantaten] of vasectomie bij de partner) en een
aanvullende effectieve anticonceptiemethode (latex- of synthetisch condoom bij
de man, pessarium of cervixkapje). Anticonceptie dient 4 weken voorafgaand aan
dosistoediening te beginnen. Betrouwbare anticonceptie is ook geïndiceerd bij
een voorgeschiedenis van onvruchtbaarheid, tenzij als gevolg van hysterectomie
of bilaterale oöforectomie. 8. Een vruchtbare vrouw dient ten minste 2
negatieve zwangerschapstesten op serum of urine voor te leggen bij screening,
de eerste binnen 10 tot 14 dagen voorafgaand aan dosistoediening en de tweede
binnen 24 uur voorafgaand aan dosistoediening. Raadpleeg paragraaf 4.3 voor de
vereisten in de behandelingsfase. 9. Een vrouw dient tijdens het onderzoek en
gedurende een periode van 3 maanden na ontvangst van de laatste dosis van enig
onderdeel van het behandelingsregime af te zien van het doneren van eicellen
(ova, oöcyten) voor ondersteunende voortplantingsdoeleinden. 10. Vruchtbare
mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met vruchtbare vrouwen dienen
tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na stopzetting van de
onderzoeksbehandeling altijd een latex- of synthetisch condoom te gebruiken
(zelfs na geslaagde vasectomie). 11. Vruchtbare mannelijke proefpersonen dienen
tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis in de
onderzoeksbehandeling af te zien van het doneren van sperma. 12. Ondertekening
van een informatie- en toestemmingsformulier (ICF) (of ondertekening door de
wettelijke vertegenwoordiger) waarmee wordt aangegeven dat hij of zij het doel
en de verplichte procedures van het onderzoek begrijpt en hij of zij bereid is
aan het onderzoek deel te nemen. 13. In staat zijn om te voldoen aan de in dit
protocol beschreven verboden en beperkingen.

* t
* b
N







checkNumbe

1. Eerdere of huidige systemische behandeling of SCT voor enige
plasmaceldycrasie, met uitzondering van korte noodbehandeling met
corticosteroïden (equivalent van 40 mg/dag dexamethason gedurende maximaal 4
dagen) voorafgaand aan behandeling.2. Perifere neuropathie of
neuropathische pijn van graad 2 of hoger, gedefinieerd aan de hand van de
algemene terminologiecriteria voor bijwerkingen van het National Cancer
Institute (NCI CTCAE), versie 5.3. Eerdere of gelijktijdige invasieve
maligniteit (anders dan multipel myeloom) binnen 5 jaar voorafgaand aan de
datum van randomisatie (uitzonderingen zijn toereikend behandeld basaalcel- of
plaveiselcelcarcinoom van de huid, cervix- of borstcarcinoom in situ of andere
niet-invasieve laesie die naar de mening van de onderzoeker en in overleg met
de medisch toezichthouder van de sponsor als genezen wordt beschouwd met
minimaal risico op terugkeer binnen 3 jaar).4. Bestralingstherapie
binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie.5. Plasmaferese binnen 28
dagen voorafgaand aan randomisatie.6. Klinische tekenen van meningeale
betrokkenheid van multipel myeloom.7. Chronische obstructieve
longziekte (COPD) met een geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1) <50%
van geschatte normale waarde (bij proefpersonen >=65 jaar FEV1 <50% of
diffusiecapaciteit van de longen voor carbonmonoxide [DLCO] <50%).8.
Matig tot ernstig aanhoudende astma in de afgelopen 2 jaar (zie bijlage 3) of
actuele onbeheerste astma van enige classificatie. (Houd er rekening mee dat
proefpersonen met actuele beheerste intermittente astma of beheerste licht
aanhoudende astma in het onderzoek kunnen worden opgenomen).9. Enige van de
volgende:
a. Seropositief voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv);
b. Seropositief voor hepatitis B (gedefinieerd door een positieve test voor
hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]). Proefpersoon met opgeloste infectie
(d.w.z. proefpersonen die positief zijn voor antilichamen van hepatitis
B-kernantigeen [antiHBc] en/of antilichamen van hepatitis B-oppervlakteantigeen
[antiHBs]) dienen te worden gescreend aan de hand van realtime PCR-meting van
DNA-waarden van hepatitis B-virus (HBV). Proefpersonen met positieve PCR worden
uitgesloten. UITZONDERING: Proefpersonen met serologische bevindingen die
duiden op HBV-vaccinatie (anti-HBs-positiviteit als enige serologische marker)
EN een gekende voorgeschiedenis van eerdere HBV-vaccinatie, hoeven niet met PCR
te worden getest op DNA van HBV.
c. Seropositief voor hepatitis C (anti-HCV-antilichaam-positief of positieve
HCV-RNA-kwantificering), behalve in de setting van een aanhoudende virologische
respons (AVR), gedefinieerd als aviremie ten minste 12 weken na beëindiging van
antivirale behandeling.10. Gelijktijdige medische of psychiatrische
aandoening of ziekte (bijv. actieve systemische infectie, onbeheerste diabetes,
acute diffuse infiltratieve longziekte) met waarschijnlijkheid voor verstoring
van onderzoeksprocedures of -resultaten, of die naar mening van de onderzoeker
een gevaar voor deelname aan dit onderzoek zou opleveren.11. Enige van de
volgende:
a. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie of een
instabiele of onbeheerste ziekte/aandoening in verband met, of met invloed op,
de hartfunctie (bijv. instabiele angina, congestief hartfalen, New York Heart
Association klasse III-IV);
b. Ongecontroleerde hartaritmie of klinisch significante afwijkingen op
elektrocardiogram (ecg);
c. 12-kanaals ecg bij screening vertoont QT-interval >470 msec aan de baseline;
d. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <40% bij proefpersonen van 65-70 jaar.
12. Ontvangst van een sterke CYP3A4-opwekker binnen 5 halfwaardetijden
voorafgaand aan randomisatie (Flockhart 2016:
http://medicine.iupui.edu/flockhart/). 13. Allergie, overgevoeligheid of
onverdraagbaarheid voor boron of mannitol, corticosteroïden, monoklonale
antilichamen of humane proteïnen of de bestanddelen daarvan (raadpleeg de
brochure van de onderzoeker) of overgevoeligheid voor zoogdierafgeleide
producten of lenalidomide. 14. Niet in staat om het onderzoeksprotocol na te
leven (bijv. vanwege alcoholisme, drugsverslaving of psychologische stoornis).
Proefpersoon heeft enige aandoening waardoor deelname naar het oordeel van de
onderzoeker niet in het belang is (bijv. het welzijn zou bedreigen) van de
proefpersoon of die in het protocol beschreven beoordelingen kan verhinderen,
beperken of verstoren. 15. Proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven
of zwangerschap plannen tijdens inschrijving in dit onderzoek, binnen 3 maanden
na de laatste dosis, of enig onderdeel van het behandelingsregime. Of een
mannelijke proefpersoon die de verwekking van een kind plant tijdens
inschrijving in dit onderzoek, binnen 3 maanden na de laatste dosis, of enig
onderdeel van het behandelingsregime. 16. Grote operatie binnen 2 weken
voorafgaand aan randomisatie, geen compleet herstel na operatie of geplande
operatie in de periode waarin de proefpersoon naar verwachting aan het
onderzoek deelneemt. Kyfoplastiek of vertebroplastiek wordt niet als grote
operatie beschouwd. 17. Ontvangst van een experimenteel geneesmiddel (inclusief
experimentele vaccins) of gebruik van een invasief experimenteel medisch
apparaat binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie of actuele inschrijving in
een interventioneel experimenteel onderzoek.18. Contra-indicaties voor het
gebruik van enig onderdeel van het ruggengraat-behandeling regime, volgens de
plaatselijke voorschriftinformatie. 19. Gastro-intestinale ziekte die de
absorptie van orale geneesmiddelen significant kan beïnvloeden. 20. Vaccinatie
met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste
toediening van onderzoeksmiddel. 21. Niet in staat of niet bereid zijn tot het
ondergaan van profylactische antitrombosebehandeling. k deel te nemen. 13. In
staat zijn om te vol