Concentratie-gestuurde dosisreductie versus de standaarddosering in de behandeling van reumatoïde artrtis met tocilizumab (TODORA)

Doordat elke patiënt dezelfde dosering van biological ontvangt heeft de
behandeling van patiënten met inflammatoire aandoeningen tot op heden
plaatsgevonden met een *one size fits all* benadering. De laatste jaren hebben
we echter meer kennis opgedaan over de meest optimale medicijnconcentratie in
het bloed, wat ons in staat stelt patiënten gerichter te gaan behandelen met
een hoeveelheid medicijn die ze echt nodig hebben. We hebben bijvoorbeeld
gevonden dat een serum concentratie van 1 mg/L tocilizumab al genoeg is om alle
aangrijpingspunten van het middel te blokkeren, en dat een medicijnspiegel
hoger dan dit daarom waarschijnlijk geen meerwaarde heeft. Aangezien 63% van de
reumatoïde artritis patiënten die tocilizumab gebruikt in een standaarddosering
een concentratie heeft die hoger is dan 15 mg/L, en dus overbehandeld wordt,
willen we onderzoeken of deze patiënten hun dosering kunnen halveren door het
interval tussen de doseringen te verlengen, zonder dat de ziekteactiviteit
toeneemt. Er zijn verschillende voordelen van deze aanpassing vergeleken met de
huidige behandelstrategie. Eén hiervan is dat het waarschijnlijk resulteert in
lagere medicijnkosten, die flink kunnen oplopen voor biologicals. Een ander
voordeel is dat het aantal bijwerkingen, voornamelijk infecties, waarschijnlijk
zal afnemen als er minder medicijn aanwezig is.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2025-520513-30-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Met dit onderzoek wordt beoogd om de behandeling van patiënten met reumatoïde
artritis te optimaliseren door gebruik te maken van de medicijnspiegels. Wij
denken dat het hiermee namelijk mogelijk is om kosten te besparen op dit dure
middel en om bijwerkingen, voornamelijk infecties, te voorkomen. Het doel van
dit multicenter onderzoek is tevens om de kennis over *Therapeutic Drug
Monitoring* in het algemeen te vergroten, zowel onder patiënten als
reumatologen, om de implementatie hiervan in de praktijk te bevorderen, ook bij
andere biologicals dan tocilizumab.

Dit onderzoek is een internationaal gerandomiseerd multicenter onderzoek met
een follow-up van 12 maanden waarin patiënten met reumatoïde artritis die ten
minste de afgelopen zes maanden tocilizumab subcutaan hebben gebruikt in een
standaarddosering kunnen worden geïncludeerd. Patiënten zijn eerder niet
succesvol behandeld met synthetische DMARD*s en hebben mogelijk gefaald op
therapie met andere biologicals, zoals TNF-α blokkers. Tijdens de
baselinevisite wordt bij elke patiënt bloed afgenomen om de concentratie
tocilizumab voor die individuele patiënt te bepalen. Als deze hoger is dan 15
mg/L zal de patiënt gerandomiseerd worden tussen de interventiegroep, waarin de
medicatie wordt afgebouwd, en de controlegroep, waarin de patiënt de
standaarddosering blijft ontvangen. Patiënten met een concentratie lager dan 15
mg/L zullen niet worden gerandomiseerd en allemaal de standaarddosering van
tocilizumab blijven ontvangen. Deze patiënten hebben maar één follow-up visite,
op 52 weken. Bij patiënten die wel gerandomiseerd zijn zullen na de
baselinevisite 3-4 studievisites plaatsvinden op week 12, 28, (40) en 52.
Externe centra mogen zelf bepalen of de visite van week 40 wel of niet wordt
uitgevoerd. Tijdens de visites zal onder andere gewrichts- en
laboratoriumonderzoek plaatvinden om de ziekteactiviteit goed te monitoren, en
zal de patiënt worden gevraagd vragenlijsten in te vullen om het functioneren
van de patiënt te kunnen beoordelen. Ook wordt bloed afgenomen bij de patiënt
om hierin achteraf de concentratie van tocilizumab tijdens elke visite te
kunnen bepalen. Als patiënten hiervoor kiezen zullen ze ook nog tijdens de
visite op 12 weken en tweemaal thuis een vingerprik doen om ook op deze
momenten de spiegel van tocilizumab te kunnen meten.

De gegevens die tijdens de studie worden verkregen zullen worden gebruikt om te
analyseren of de patiënten die de medicatie afbouwen hun reumatoïde artritis
net zo goed onder controle houden als de patiënten die de standaarddosering
blijven gebruiken. De medicijnspiegels en andere patiëntgegevens zullen tevens
worden gebruikt om een model te ontwikkelen dat de farmacokinetiek en -dynamiek
van het middel in kaart brengt. Dit model zal worden doorontwikkeld tot een
algoritme dat in de toekomst hopelijk gebruikt kan worden om de juiste dosering
voor iedere patiënt te bepalen en de behandeling dus nog meer te optimaliseren.

In de interventiegroep zal de dosering van tocilizumab verlagen door het interval tussen de injecties te verlengen naar 1x per twee weken in plaats van 1x per week.

Tijdens de studie zullen patiënten vijf keer naar het centrum moeten komen waar
zij normaal behandeld worden voor hun reuma. Tijdens een visite zullen de
gewrichten worden onderzocht op pijnlijk en zwelling en zal de bloeddruk worden
gemeten. Tevens zal eenmaal de lengte en het gewicht van de patiënt worden
bepaald. Gedurende de visites wordt ook 10 ml extra bloed afgenomen dat wordt
gebruikt voor standaard laboratoriumbepalingen en om de medicijnspiegels te
meten. Als patiënten hiermee instemmen wordt ook eenmalig bloed afgenomen voor
genetica-onderzoek. Tijdens elke studievisite zal ook aan de patiënt worden
gevraagd om de RAPID-3 in te vullen, wat een vragenlijst is over het dagelijks
functioneren van de patiënt. Na 28 en 52 weken zal naast deze vragenlijst ook
van patiënten worden gevraagd of zij een vragenlijst willen invullen die een
beeld geeft van het perspectief van de patiënt richting concentratie-gestuurd
behandelen. Patiënten moeten gedurende de studie ook thuis een
medicatiedagboekje bijhouden waarin ze de dag en het tijdstip van elke
tocilizumab-injectie noteren.

Wij verwachten geen verschil in ziekteactiviteit tussen de twee
behandelingsgroepen. Dit is gebaseerd op eigen concentratie-effect data waarmee
modellering is uitgevoerd in samenwerking met hierin ervaren farmacologen.
Mocht het model toch niet kloppen en kunnen patiënten met een dal-spiegel van
boven de 15 mg/L toch niet succesvol hun dosering halveren, dan zullen wij er
in deze studie op tijd bij zijn en correct ingrijpen om de klachten voor de
patiënt te beperken. Er is veel ervaring in het gebruik van corticosteroïden
bij een verergering van de klachten, en de ervaringen hiermee zijn positief,
dus wij verwachten geen problemen met het weer onder controle krijgen van de
klachten.