Een fase 2-onderzoek met twee behandelgroepen naar tepotinib in combinatie met osimertinib bij gevorderde of uitgezaaide niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met MET-amplificatie, waarbij sprake is van activerende EGFR-mutaties en verworven resistentie na eerdere behandeling met osimertinib (INSIGHT 2-onderzoek).

Longkanker blijft wereldwijd de belangrijkste oorzaak van kankersterfte.
Ongeveer 85% van de patiënten heeft niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en de
meeste patiënten hebben een ziekte in een vergevorderd stadium (die niet kan
worden genezen). De nieuwe gerichte therapieën die ingrijpen in specifieke
moleculaire signaleringstrajecten zijn ontstaan als een nieuwe standaardoptie
voor geselecteerde patiënten met een mutatie in de epidermale
groeifactorreceptor (EGFR), waaronder de orale EGFR-TKI's. EGFR-TKI's remmen
het intracellulaire tyrosinekinase-domein van de EGFR en blokkeren daarom de
signaaltransductieroutes die betrokken zijn bij de proliferatie en overleving
van kankercellen.

Helaas vindt bij behandeling met EGFR-TKI's (epidermale
groeifactorreceptor-tyrosinekinaseremmers) bij de meeste patiënten uiteindelijk
progressie plaats via een resistentiemechanisme dat doorgaans verband houdt met
EGFR, zoals de T790M-mutatie (Sullivan et al. 2017). Deze beperking bestaat
niet meer sinds de introductie van TKI's van de derde generatie, en met name
osimertinib. Momenteel is osimertinib de enige EGFR-TKI van de derde generatie
die is goedgekeurd voor de behandeling van T790M-positieve patiënten bij wie
progressie heeft plaatsgevonden bij behandeling met EGFR-TKI's van de eerste of
tweede generatie. Osimertinib is ook goedgekeurd als eerstelijnstherapie voor
gevorderde NSCLC met EGFR-mutatie (EGFRm+), ongeacht de T790M-mutatiestatus.
Ondanks de krachtige klinische activiteit van osimertinib is de ontwikkeling
van secundaire resistentie voor deze behandeling bij patiënten onvermijdelijk.
Deze situatie is lastig vanwege de beperkte farmacologische opties die op dit
moment beschikbaar zijn na osimertinib (Leonetti et al. 2019).

Naast EGFR-gerelateerde resistentie is MET-genamplificatie de meest voorkomende
oorzaak van bypasstrajectactivering als mechanisme voor verworven resistentie
voor EGFR-TKI's (Wu et al. 2017). Bij osimertinib als eerstelijnstherapie was
MET-amplificatie het meest voorkomende resistentiemechanisme; dit werd
vastgesteld bij 15% van de patiënten. Tepotinib is een nieuwe, zeer selectieve,
reversibele met adenosinetrifosfaat (ATP)-concurrerende, kleine molecuulremmer
van MET. Tepotinib heeft al tekenen van klinische werkzaamheid vertoond in het
eerdere INSIGHT-onderzoek (NCT01982955) bij patiënten met MET-geamplificeerde,
EGFR-TKI-recidieve, T790M-negatieve NSCLC in combinatie met gefitinib, een
EGFR-TKI van de 1e generatie (Wu et al. 2018).

Op basis van de beschikbare preklinische en klinische ervaring met tepotinib in
combinatie met EGFR-TKI's wordt de combinatie van osimertinib en tepotinib in
het INSIGHT 2-onderzoek (MS200095-0031) onderzocht bij patiënten die na eerder
gebruik van osimertinib als eerstelijnsbehandeling een terugval hebben gehad
als gevolg van MET-amplificatie. In het onderzoek is een behandelgroep voor
behandeling met alleen tepotinib opgenomen, zodat de bijdrage van tepotinib
binnen de combinatie van osimertinib en tepotinib kan worden beoordeeld. Er is
momenteel geen gepersonaliseerde behandelingsoptie beschikbaar voor deze
geselecteerde NSCLC-patiënten en er is daarom sprake van een klinische
aandoening met een hoge onvervulde medische behoefte.

Het belangrijkste doel van dit onderzoek is het beoordelen van de werkzaamheid
van tepotinib in combinatie met osimertinib bij deelnemers met gevorderde of
uitgezaaide EGFRm+ NSCLC en MET-amplificatie, centraal vastgesteld door middel
van FISH.

De secundaire doelstellingen zijn de volgende:
Het beoordelen van de werkzaamheid van tepotinib in combinatie met osimertinib
bij deelnemers met gevorderde of uitgezaaide EGFRm+ NSCLC en MET-amplificatie,
centraal vastgesteld door 'next generation sequencing' van bloed.
Het beoordelen van de werkzaamheid van tepotinib als monotherapie bij
deelnemers met gevorderde of uitgezaaide EGFRm+ NSCLC en MET-amplificatie,
centraal vastgesteld door middel van FISH.
Het beoordelen van de verdraagbaarheid en de veiligheid bij deelnemers met
gevorderde of uitgezaaide EGFRm+ NSCLC en MET-amplificatie die worden behandeld
met de combinatie van tepotinib en osimertinib.
Het beoordelen van de verdraagbaarheid en de veiligheid bij deelnemers met
gevorderde of uitgezaaide EGFRm+ NSCLC en MET-amplificatie die worden behandeld
met tepotinib als monotherapie.
Het verder beoordelen van de werkzaamheid van tepotinib in combinatie met
osimertinib bij deelnemers met gevorderde of uitgezaaide EGFRm+ NSCLC en
MET-amplificatie, centraal vastgesteld door middel van FISH.

Een open-label fase 2-onderzoek met twee behandelgroepen.

Onderzoeksdeelname bestaat uit de volgende stadia: 1. Prescreening (uitgevoerd na progressie na gebruik van osimertinib als eerstelijnsbehandeling): na schriftelijke toestemming tijdens de prescreening wordt de MET-amplificatiestatus centraal vastgesteld door middel van FISH of door beoordeling van bestaande resultaten van lokale FISH met tumorweefsel (TBx) en centrale 'next generation sequencing' van bloed (LBx). 2. Screening: na schriftelijke toestemming tijdens de screening wordt de geschiktheid voor het onderzoek beoordeeld binnen -28 dagen tot -1 dag voorafgaand aan dag 1 van de onderzoeksinterventie. 3. Behandelingsperiode: a. Tijdens de veiligheidsaanloopperiode wordt een eerste subset van 6 deelnemers bij wie MET-amplificatie is vastgesteld met een van de bij de prescreening beschreven methoden (centrale/lokale TBx of centrale LBx), toegelaten tot het onderzoek om de gecombineerde dosis van 500 mg tepotinib eenmaal daags en 80 mg osimertinib eenmaal daags te bevestigen; de beslissing wordt door de commissie voor veiligheidsmonitoring (SMC) genomen op basis van vooraf gedefinieerde criteria voor dosisbeperkende toxiciteit en ondersteund door een Bayesian Optimal Interval (BOIN)-opzet. b. Voor de hoofdbehandeling worden geschikte deelnemers die op basis van centrale of lokale FISH (TBx) MET-amplificatiepositief zijn, in een verhouding van 2:1 willekeurig toegewezen aan ofwel de combinatie van een door de SMC vastgestelde dosis tepotinib en de aanbevolen dagelijkse dosis van 80 mg osimertinib, of alleen de dagelijkse dosis van 500 mg tepotinib (zoals momenteel wordt gebruikt in het VISION-onderzoek van fase 2 naar één middel) in cycli van 21 dagen tot ziekteprogressie (volgens RECIST versie 1.1), overlijden, bijwerking (AE) die leidt tot stopzetting, terugtrekking uit het onderzoek of intrekking van de toestemming. 4. Behandelingsvervolg (voor alle deelnemers): Er wordt een laatste behandelingsbezoek uitgevoerd binnen 14 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksinterventie. 5. Veiligheidsvervolgbezoek (voor alle deelnemers): 30 ± 3 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksinterventie voor deelnemers die definitief stoppen met de onderzoeksbehandeling. Deelnemers die stoppen met de onderzoeksinterventie voor redenen anders dan progressieve ziekte (PD) of overlijden leggen elke 6 weken extra bezoeken af voor tumorbeoordelingen tot een periode van 9 maanden na de eerste toediening van de onderzoeksinterventie en daarna elke 12 weken tot ziekteprogressie. Vervolg voor overleving zal elke 3 maanden worden uitgevoerd (± 2 weken) tijdens ziekenhuisbezoeken of via telefonisch contact.

In een onderzoek zoals dit kan niet ieder risico of elke bijwerking worden
voorspeld. Iedere persoon kan anders reageren op een onderzoeksmiddel. Op basis
van de beschikbare gegevens van deelnemers die eenmaal daags 500 mg tepotinib
monotherapie hebben ontvangen, waren de meest voorkomende bijwerkingen (bij
>=15% van de deelnemers), ongeacht de ernst van de bijwerking en de relatie met
tepotinib: verhoogd bloedcreatininegehalte; obstipatie (verstopping);
verminderde eetlust; diarree (waterige ontlasting); perifeer oedeem (zwelling
door vochtophoping); vermoeidheid (zich moe voelen); hypoalbuminemie (een laag
gehalte aan albumine in het bloed, wat kan leiden tot zwelling, spierzwakte en
krampen); misselijkheid (zich ziek voelen). Leverfalen resulterend in
overlijden en een daling van het aantal bloedplaatjes resulterend in overlijden
kan ook voorkomen bij deelnemers met hepatocellulair carcinoom en uitgebreide
aantasting van de lever door uitzaaiingen als gevolg van andere ziekten
(waaronder NSCLC). Tot op heden is beoordeeld dat de gemelde bijwerkingen niet
gerelateerd zijn aan tepotinib.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij 10% of meer mensen die
osimertinib innemen) zijn onder andere diarree (waterige ontlasting);
misselijkheid; uitslag; droge huid; pruritus (jeukende huid); problemen met de
ogen; nageltoxiciteit (veranderingen in de nagels, waaronder roodheid,
gevoeligheid, pijn, ontsteking, broosheid, loskomen van het nagelbed en
afschilfering); stomatitis (mondzweren); obstipatie; vermoeidheid (zich moe
voelen); verminderde eetlust; hoesten; rugpijn; hoofdpijn; tekort aan rode
bloedcellen die het zuurstof vervoeren (anemie); verminderd aantal van diverse
typen witte bloedcellen; verminderd aantal bloedplaatjes in uw bloed; hoge
magnesiumgehaltes in het bloed; lage natriumgehaltes in het bloed.

Osimertinib kan ongewone maar ernstige bijwerkingen veroorzaken, waaronder
longproblemen, hartproblemen en oogproblemen. In klinische onderzoeken kreeg
3,9% van de deelnemers interstitiële longziekte (ILD), een aandoening die
littekens in de long kan veroorzaken en 2,6% van de deelnemers kreeg
cardiomyopathie, een type hartziekte. Deze long- en hartproblemen kunnen in het
ergste geval lijden tot overlijden. Daarnaast kregen sommige deelnemers
keratitis, een ontsteking van het oogoppervlak, wat een verminderd
gezichtsvermogen, roodheid, pijn en gevoeligheid voor licht kan veroorzaken.
Osimertinib staat er ook om bekend dat het schade toebrengt aan een ongeboren
baby.