Belangrijkste doelstelling:Het onderzoeken van de effecten van selexipag op de rechterventrikelfunctie (RV) bij deelnemers met PAH.Secundaire doelstellingen:- Verder onderzoeken van de effecten van selexipag op de RV-functie met behulp van MRI.-…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Onderste luchtwegaandoeningen (excl. obstructie en infectie)
- Vasculaire hypertensieaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Verandering ten opzichte van baseline in week 26 van RV-slagvolume (RVSV)
beoordeeld door MRI (magnetische resonantie beeldvorming) van de uitstroom van
de longslagaders.
Secundaire uitkomstmaten
Verandering ten opzichte van baseline in week 26 beoordeeld door MRI:
• RV einddiastolisch volume (RVEDV);
• RV eindsystolisch volume (RVESV);
• RV ejectiefractie (RVEF);
• RV massa;
• RV globale longitudinale strain (RVGLS).
Verandering ten opzichte van baseline in week 26:
• WHO-functieklasse (FC) (functieklasse Wereldgezondheidsorganisatie (WHO));
• N-terminaal pro-B-type natriuretisch peptide (NT-proBNP);
• zes minuten wandeltest (6MWT);
• complicaties die optreden tijdens de behandeling (TEAE*s, treatment-emergent
adverse events);
• ernstige bijwerkingen (SAE*s);
• bijwerkingen (AE*s) die lijden tot voortijdige stopzetting van het
onderzoeksmiddel;
• AE's van bijzonder belang (AESI's, adverse events of special interest);
• laboratoriumafwijkingen als gevolg van de behandeling.
Verandering ten opzichte van baseline in week 26 van het aantal niet-invasieve
laag-risicocriteria binnen de volgende 8 variabelen:
• afwezigheid van klinische symptomen van rechter hartfalen;
• afwezigheid van symptoomprogressie;
• afwezigheid van syncope;
• WHO FC I-II;
• 6MWT > 440 m;
• NT-proBNP < 300 ng/l;
• rechter atriumgebied (RA-gebied) < 18 cm2, bepaald met echocardiografie
(echo);
• afwezigheid van pericardeffusie, bepaald met echo.
Verandering ten opzichte van baseline in week 26 van het aantal niet-invasieve
laag-risicocriteria binnen de volgende 3 variabelen:
• WHO FC I-II;
• 6MWT > 440 m;
• NT-proBNP < 300 ng/l.
Achtergrond van het onderzoek
Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is een aandoening van de kleine
longslagaders die wordt gekenmerkt door vasculaire proliferatie en
hermodellering. Het leidt tot een progressieve toename van de pulmonale
vasculaire weerstand (PVR) en uiteindelijk rechterventrikelfalen en overlijden.
PAH wordt histologisch gekenmerkt door endotheliale en gladde
spiercelproliferatie, mediale hypertrofie en trombose in situ. De pathogenese
van PAH blijft onduidelijk. Voortschrijdend inzicht in de moleculaire
mechanismen die betrokken zijn bij deze ziekte doet vermoeden dat endotheliale
disfunctie een belangrijke rol speelt. Onderzoeksdeelnemers met PAH bleken een
gebrek aan PGI2 en PGI2-synthetase te hebben, wat heeft geleid tot de hypothese
dat het beïnvloeden van de PGI2-activatieroute met IP-receptoragonisten een
positief effect kan hebben. Er werd een intraveneuze behandeling ontwikkeld en
de uitkomsten voor onderzoeksdeelnemers verbeterden. Maar wegens de korte
halfwaardetijd en chemische instabiliteit is voor langdurige intraveneuze
behandeling (epoprostenol) een permanent geïmplanteerde centraal veneuze
katheter en een draagbare infuuspomp nodig, waardoor onderzoeksdeelnemers
worden blootgesteld aan een reeks complicaties.
Selexipag is de eerste orale niet-prostanoïde IP-receptoragonist die is
ontwikkeld en goedgekeurd voor de behandeling van PAH. Selexipag werd
goedgekeurd op basis van de langdurige klinische werkzaamheid. Echter, cardiale
beeldvormingsgegevens bij gebruik van selexipag op de korte termijn ontbreken.
Doel van het onderzoek
Belangrijkste doelstelling:
Het onderzoeken van de effecten van selexipag op de rechterventrikelfunctie
(RV) bij deelnemers met PAH.
Secundaire doelstellingen:
- Verder onderzoeken van de effecten van selexipag op de RV-functie met behulp
van MRI.
- Onderzoeken van de effecten van selexipag op de ernst van de ziekte en het
inspanningsvermogen.
- Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van selexipag.
- Evalueren van de effecten van selexipag op de risicostratificatie bij PAH.
Onderzoeksopzet
Een open-label, multicenter, eenarmige, interventioneel onderzoek om het effect
van selexipag te beoordelen bij volwassen deelnemers (>=18 tot <65 jaar) met een
diagnose van PAH tot 52 weken na studie-interventie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle proefpersonen worden gerandomiseerd naar het onderzoeksgeneesmiddel Selexipag. De dosering met selexipag begint met 200 μg tweemaal daags (op dag 1 krijgt de deelnemer slechts 1 dosis en bij elke dosiswijziging moet de eerste inname van de nieuwe dosis 's avonds worden ingenomen). De site zal de deelnemer één keer per week bellen vanaf het einde van week 1 tot het einde van week 12 en beslissen of de dosis indien mogelijk met 200 μg tweemaal daags moet worden verhoogd. Opwaartse titratie zal flexibel zijn en kan worden aangepast in het geval van bijwerkingen die niet kunnen worden verlicht met symptomatische behandeling. In dit geval kan de site de opwaartse titratie met 1 week uitstellen of het onderzoeksgeneesmiddel verlagen. De dosis die aan het einde van week 12 wordt bereikt, wordt beschouwd als de individuele onderhoudsdosis van de deelnemer en wordt gehandhaafd tot EOT (week 52).
Inschatting van belasting en risico
Selexipag is eerder gegeven aan 1156 volwassen deelnemers met PAH in een
gerandomiseerd, langetermijnonderzoek met de naam GRIPHON. Dit onderzoek was
het eerste onderzoek dat de gunstige effecten van selexipag op de lange termijn
aantoonde. Selexipag bleek de ziekteprogressie te vertragen en het risico op
ziekenhuisopname wegens PAH te verminderen.
Het veiligheidsprofiel van selexipag op de lange en korte termijn in
vastgesteld bij patiënten met PAH en wordt voornamelijk gekenmerkt door
bijwerkingen (AE's) die gerelateerd zijn aan prostacycline in combinatie met
het werkingsmechanisme van selexipag (een selectieve prostacycline
IP-receptoragonist). AE*s treden doorgaans op tijdens de eerste fase van
individuele dosistitratie en de gevoeligheid hiervoor verschilt per persoon.
Bijwerkingen waren onder andere hoofdpijn, diarree, misselijkheid en braken,
kaakpijn, spierpijn, pijn in extremiteiten, artralgie en overmatig blozen.
Selexipag heeft een gunstig veiligheidsprofiel met bekende risico*s die passen
bij het werkingsmechanisme. Er zijn geen nieuwe observaties ten aanzien van het
veiligheidsprofiel gedaan sinds het middel is goedgekeurd in de VS op 21
december 2015.
Algemeen / deelnemers
Gewerbestrasse 16
Allschwil 4123
CH
Wetenschappers
Gewerbestrasse 16
Allschwil 4123
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan procedures voor het
onderzoek
2. WHO FC II of III Inschrijving wordt gestratificeerd volgens WHO FC II of
III. Het percentage deelnemers met WHO FC II en WHO FC III zal naar verwachting
respectievelijk ongeveer 40% en 60% bedragen.
3. PAH-etiologie behorend tot een van de volgende groepen volgens de
classificatie:
• idiopathische PAH;
• erfelijke PAH;
• Door drugs of gifstoffen geïnduceerde
• PAH geassocieerd met bindweefselziekte;
• PAH geassocieerd met congenitale hartziekte, met eenvoudige
systemische-naar-pulmonale shunt ten minste 1 jaar na operatieve correctie.
4. Eerste hemodynamische diagnose van PAH door middel van rechter
hartkatheterisatie (RHC) binnen 12 maanden voorafgaand aan de start van de
behandeling met selexipag, met de volgende uitkomsten:
• mPAP >= 25 mmHg en
• PA wiggedruk (PAWP) of LV einddiastolische druk <= 15 mmHg en
• PVR > 5 WU (400 dynes.s.cm-5) en
• RVSV <= 60 ml zoals weergegeven in RHC (CO / HR)
5. Patiënten die al PAH-specifieke orale mono- of duale therapie krijgen (dwz
fosfodiësterase type 5-remmers (PDE-5i) of oplosbare
guanylaatcyclasestimulatoren (sGC's) en / of ERA) of patiënten die geen
kandidaat zijn voor deze therapieën. Bij orale PAH-specifieke therapie moet de
behandeling stabiel zijn (dwz geen introductie van nieuwe therapieën of
dosisveranderingen) gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan zowel
ICF-handtekening als dag 1
6. NT-proBNP >= 300 ng/L bij keuring
7. Mannen of vrouwen >= 18 (of de wettelijke meerderjarigheid in het
rechtsgebied waar het onderzoek plaatsvindt indien ouder dan 18 jaar) en < 65
jaar
8. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen (sectie 10.5) moeten aan de volgende
criteria voldoen:
• een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de keuring en een negatieve
urinezwangerschapstest hebben op dag 1 en;
• instemmen met het gebruik van betrouwbare anticonceptiemethoden vanaf dag 1
tot ten minste 30 dagen na het stoppen met de onderzoeksinterventie (sectie
10.5) en;
• wanneer alleen hormonale anticonceptiemiddelen worden gebruikt, deze ten
minste 1 maand (30 dagen) voorafgaand aan dag 1 gebruiken en;
• instemmen met het uitvoeren van een maandelijkse zwangerschapstest ten minste
30 dagen na het stoppen met de onderzoeksinterventie.
9.6MWD >=150 m tijdens keuring
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Eerder gebruik van IP-receptoragonist, prostacycline of
prostacycline-analoga. Het gebruik van dergelijke behandelingen voor het
bepalen van vasoreactiviteit is geen reden voor uitsluiting;
intermitterend gebruik van dergelijke behandelingen voor digitale ulcera of
fenomeen van Raynaud is geen reden voor uitsluiting als de behandeling > 6
maanden (180 dagen) voorafgaand aan dag 1 is gestopt
2. Behandeling met sterke CYP2C8-remmers (zoals gemfibrozil) binnen 28 dagen
voorafgaand aan dag 1
3. Behandeling met een ander experimenteel geneesmiddel dat staat gepland of
wordt genomen binnen 12 weken (84 dagen) voorafgaand aan dag 1
4. Cardiopulmonale revalidatieprogramma's op basis van oefeningen tussen
geïnformeerde toestemming en de verwachte bezoekdatum in week 26
5. Gedecompenseerd hartfalen waarvoor ziekenhuisopname, bezoek aan de
spoedeisende hulp of behandeling met intraveneuze diuretica nodig is in de 6
weken voorafgaand aan de geïnformeerde toestemming
6. Ernstige coronaire hartziekte of instabiele angina
7. Cerebrovasculaire gebeurtenis (zoals Transient Ischaemic Attack, beroerte)
binnen de 3 maanden voorafgaand aan dag 1
8. Linker atriumvolume geïndexeerd voor lichaamsoppervlak >= 43 ml/m2, beoordeeld
door middel van echo of MRI van het hart
9. Acuut myocardinfarct binnen de 6 maanden voorafgaand aan dag 1
10. Body mass index > 40 kg/m2 of lichaamsgewicht <40 kg
11. Aanwezigheid van een of meer van de volgende tekenen van relevante
longziekte op enig moment tot aan dag 1 - wanneer longfunctietesten ontbreken
wordt dit gezien als voldoen aan exclusiecriterium 11 • diffusiecapaciteit van
de long voor koolmonoxide < 40% van de voorspelde waarde TENZIJ uit
computertomografie geen of een milde interstitiële longziekte blijkt;
• geforceerde vitale longcapaciteit < 60% van de voorspelde waarde;
• geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1) < 60% van voorspelde waarde.
12. Bekende of vermoede pulmonale veno-occlusieve aandoening (PVOD)
13. Aangeboren of verworven hartklepaandoening met klinisch relevante
myocardiale functiestoornissen die niet zijn gerelateerd aan pulmonale
hypertensie
14. SBD (systolische bloeddruk) < 90 mmHg bij keuring of op dag 1
15. Ernstige nierinsufficiëntie (geschatte creatinineklaring <= 30 ml/min/1,73
m2 of serumcreatinine > 2,5 mg/dl bij keuring) of lopende of geplande dialyse
16. Bekende en gedocumenteerde matige of ernstige leverinsufficiëntie (met of
zonder cirrose) bij keuring, gedefinieerd als Child-Pughklasse C
17. Bekende of vermoede onbeheerste schildklieraandoening (hypo- or
hyperthyroïdie)
18. Een ziekenhuisopname in de 6 weken voorafgaand aan geïnformeerde
toestemming (met uitzondering van geplande opnames voor operaties of het
standaard monitoren van reeds bestaande aandoeningen die niet zijn verergerd)
19. Bijkomende levensbedreigende ziekte met een levensverwachting van minder
dan 12 maanden
20. Hemoglobine < 80 g/l bij keuring
21. Overgevoeligheid voor selexipag of een andere hulpstof die bij de
onderzoeksinterventie wordt gebruikt (mannitol, maïszetmeel,
hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat, hypromellose, propyleenglycol,
titaandioxide, carnaubawas, ijzeroxide rood, ijzeroxide geel, ijzeroxide zwart)
22. Zwangerschap, borstvoeding of de intentie om zwanger te worden tijdens de
studie
23. Alle aandoeningen of factoren die mogelijk van invloed zijn op
therapietrouw met de onderzoeksinterventie of het bezoekschema, naar het
oordeel van de onderzoeker
24. Claustrofobie
25. MRI-incompatibele permanente cardiale pacemaker, automatische
implanteerbare cardioverter
26. Metalen implantaat (zoals defibrillator, neurostimulator, hoorimplantaat,
permanent gebruik van infuussysteem, gebitsbeugel, metaal bevattende
tatoeage-inkt)
27. Ernstige aritmie, atriumfibrilleren, meervoudige premature ventriculaire of
atriale contracties of een andere aandoening die van invloed is op het goed
uitvoeren van cardiale gating tijdens MRI
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-004783-22-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04435782 |
| CCMO | NL74159.056.20 |