Een niet-gerandomiseerd, open label, adaptief, enkel centrum, positronemissietomografie (PET) -studie om de distributie van RO7248824 in het centrale zenuwstelsel te beoordelen na enkele intrathecale doses van [89Zr] -gelabeld RO7248824 bij gezonde mannelijke deelnemers

RO7248824 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van Angelman syndroom (AS). Angelman syndroom is een zeldzame
genetische aandoening die bij de geboorte aanwezig is. Mensen met AS hebben
ontwikkelingsproblemen die merkbaar worden op de leeftijd van 6 tot 12 maanden.
Andere veelvoorkomende tekenen en symptomen treden meestal op in de vroege
kinderjaren, zoals loop- en evenwichtsstoornissen, maagdarmproblemen, toevallen
en weinig tot geen spraak. AS kan momenteel niet genezen worden. Mensen met AS
hebben genetische veranderingen die leiden tot een tekort aan een eiwit genaamd
UBE3A vooral in de hersenen. In proefdieronderzoek kon RO7248824 het UBE3A
eiwit verhogen. Er wordt gehoopt dat behandeling met RO7248824 ook de
hoeveelheid UBE3A eiwit in mensen met AS kan verhogen, wat zou kunnen helpen om
de symptomen van AS te verminderen. De enige manier waarop RO7248824 de
hersenen kan bereiken is door een injectie in de vloeistof rond de wervelkolom
die hersenvocht of cerebrospinale vloeistof (CSF) wordt genoemd.

Het nieuwe middel RO7248824 wordt ontwikkeld voor de behandeling van het
syndroom van Angelman (AS). Het doel van dit onderzoek is te onderzoeken hoe
RO7248824 zich verspreidt in de hersenen en de wervelkolom na injectie in het
wervelkanaal (intrathecale injectie). Deze informatie is belangrijk voor het
opzetten van klinische onderzoeken voor mensen met AS en om meer te leren over
hoe andere soortgelijke middelen naar de hersenen en het ruggenmerg bewegen.
Ook wordt onderzocht hoe veilig het nieuwe middel RO7248824 is en hoe goed het
wordt verdragen als het aan gezonde mannelijke vrijwilligers wordt toegediend.

Deelname vanaf de keuring tot en met de nakeuring duurt maximaal 12 weken (3
maanden).

De vrijwilliger krijgt een enkele dosis van 10 mg RO7248824 gemixt met maximaal
100 µg van de gelabelde vorm van RO7248824 als een intrathecale injectie. De
dosis van de tracer kan aangepast worden tijdens het onderzoek. Als dit gebeurt
zal de vrijwilliger hierover worden geïnformeerd voordat hij de dosering
krijgt.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in 2 delen, Deel 1 en Deel 2. De
vrijwilliger kan maar aan 1 deel deelnemen.
• In Deel 1 wordt RO7248824 toegediend op een vergelijkbare manier met een
ander onderzoek dat in parallel wordt uitgevoerd. De doses van de gelabelde
vorm van RO7248824 (die de hoeveelheid radioactiviteit die de vrijwilliger
ontvangt bepaalt) is geselecteerd om goede kwaliteit PET beelden te verkrijgen
en om de hoeveelheid radioactiviteit tot aanvaardbare grenzen te beperken en
kan aangepast worden als dat nodig is.
• Afhankelijk van de resultaten in Deel 1 kunnen in Deel 2 verschillende
procedures voor injectie van RO7248824 en/of verschillende variaties van de
PET/CT scans worden getest. Voor elke nieuwe procedure voor injectie kan de
doses van de gelabelde vorm van RO7248824 worden aangepast als dat nodig is om
goede kwaliteit PET/CT beelden te krijgen. Aan welk deel van het onderzoek de
vrijwilliger deelneemt hangt af van wanneer hij is ingeschreven.

De vrijwilliger krijgt een enkele dosis van 10 mg RO7248824 gemixt met maximaal 100 µg van de gelabelde vorm van RO7248824 als een intrathecale injectie. De dosis van de tracer kan aangepast worden tijdens het onderzoek. Tijdens een intrathecale injectie wordt een dunne naald geplaatst in een ruimte tussen twee wervels in de onderrug en wordt het onderzoeksmiddel geïnjecteerd in het hersenvocht van de ruggemergzak. Dit hersenvocht noemen we ook wel cerebrospinale vloeistof (CSF). Deze intrathecale injectie wordt in de volksmond ook wel ruggenprik genoemd. De procedure zal worden uitgevoerd door een specialist in het UMCG.

Intrathecale injectie

• In dit onderzoek ondergaat de vrijwilliger een ruggenprik, ook wel
intrathecale injectie genoemd. De anesthesioloog vraagt de vrijwilliger te gaan
zitten en de rug goed bol te maken. Met een heel dun naaldje prikt de
anesthesioloog net door de ruggenmergvliezen en wordt een hoeveelheid
hersenvocht afgenomen. Ook wordt via dit dunne naaldje het onderzoeksmiddel
toegediend.
• De huid waar de ruggenprik wordt geplaatst wordt van te voren verdoofd. In
principe zal men dan ook weinig pijn ervaren tijdens de ruggenprik. Sommige
mensen ervaren een gevoel van flauwte wanneer ze een prikje krijgen.
• De plek waar de vrijwilliger de ruggenprik heeft gekregen kan soms wat
gevoelig zijn. Dit gaat na een tijdje vanzelf over. Heeft de vrijwilliger op
een andere plek rugpijn, dan kan dit komen doordat hij/zij tijdens het
onderzoek langere tijd in dezelfde houding heeft gelegen. Deze pijn verdwijnt
meestal binnen enkele dagen.
• Tijdens het uitvoeren van de ruggenprik kan de naald soms een
ruggenmergszenuw aanraken. Dit kan een schokje geven in het been.
• Soms krijgt iemand vervelende hoofdpijn na een ruggenprik. De hoofdpijn kan
meteen na het onderzoek beginnen, maar ook pas na 24 uur. Meestal verdwijnt
deze hoofdpijn binnen een week vanzelf.
* Indien de vrijwilliger niet reageert op de standaard *behandeling* van
bedrust, drinken en tijd of pijnstillers en medicijnen tegen braken en
misselijkheid volgens het advies van de verantwoordelijke arts, dan kan de
verantwoordelijke arts besluiten tot het uitvoeren van een *epidurale blood
patch*. Tijdens deze procedure wordt een beetje van het eigen bloed (ongeveer
15-20 milliliter dat afgenomen wordt uit een ader in de arm) via een
ruggenpriknaald langzaam ingespoten in de epidurale ruimte van het ruggenmerg
(ruimte net buiten de hersenvliezen rondom het ruggenmerg). Dit wordt
uitgevoerd door een anesthesioloog onder steriele omstandigheden en met
plaatselijke verdoving. De vrijwilligger dient hierbij een zittende houding aan
te nemen met de benen tegen elkaar. Verlichting van de hoofdpijn vindt na deze
procedure over het algemeen snel plaats, soms al direct na toediening van de
blood patch, hoewel een voorbijgaand gevoel van "volheid" in de rug
gebruikelijk is. Soms is er meer dan 1 poging nodig om verlichting van de
hoofdpijn te bewerkstelligen. Na de procedure moet de vrijwilliger 1,5 tot 2
uur op de rug blijven liggen, dit om het risico op lekkend hersenvocht te
verkleinen.
* Mogelijk wordt de vrijwilliger gevraagd om tot 3 dagen na de procedure
bedrust te houden om het risico op hoofdpijn na een ruggenprik te verminderen.
Als de vrijwilliger pijnstillers gebruikt voor de hoofdpijn, kan de arts de
vrijwilliger opdragen deze af te bouwen om de mogelijkheid van een rebound
hoofdpijn door plotseling stoppen met medicatie te voorkomen.
• In zeldzame gevallen kan een ruggenprik een infectie of bloeding veroorzaken
in de rug. Deze complicaties kunnen leiden tot een beschadiging van de
ruggemergszenuwen. Beschadiging van zenuwen geven vaak pijnklachten maar ook
bewegings- en gevoelsstoornissen. Gelukkig komen deze complicaties zelden
voor.

PET scan / CT scan / MRI scan

• PET/CT en MRI scans zijn behoorlijk *gesloten* en kunnen onaangenaam zijn
voor mensen die bang zijn voor (of grote afkeer hebben van) besloten ruimtes.
Omdat een MRI-scanner sterke magneten gebruikt kan de vrijwilliger geen metalen
implantaten in het lichaam hebben bij het maken van een MRI-scan. Mensen met
een pacemaker, Implanteerbare Cardioverter Defibrillator (ICD) of met
metaalsplinters, metalen plaat, pin of ander metalen voorwerp in hun lichaam
komen mogelijk niet in aanmerking voor dit onderzoek. Als de vrijwilliger
bepaalde tatoeages heeft voelt het misschien een beetje ongemakkelijk tijdens
de MRI-scan. De MRI scan zelf maakt harde geluiden. De vrijwilliger ontvangt
daarom oordopjes en een koptelefoon. Dat dempt het geluid en beschermt het
gehoor. Soms kan de vrijwilliger naar muziek luisteren. Onderzoekspersoneel
stelt de vrijwilliger vragen om ervoor te zorgen dat hij/zij veilig de MRI en
PET/CT scans kunt ondergaan.

Stralingsbelasting
•Bij dit onderzoek maken we gebruik van röntgenstraling (PET/CT scan) en een
radioactieve tracer. De extra hoeveelheid aan straling (stralingsbelasting)
waaraan de vrijwilliger in dit onderzoek wordt blootgesteld is iets minder dan
10 millisieverts. Dit is gelijk aan ongeveer 4 jaar natuurlijke
achtergrondstraling in Nederland (~2.5 mSv per jaar). Achtergrondstraling is de
straling waaraan iedereen is blootgesteld van bronnen zoals de lucht die we
ademen, voedsel dat we eten, kosmische stralen van de zon en de ruimte, en ook
de grond en gebouwen om ons heen.
•Wetenschappers zijn het oneens over de vraag of stralingsdoses bij deze lage
niveaus schadelijk zijn. Een mogelijk effect dat zou kunnen optreden bij doses
die verband houden met dit onderzoek is een lichte verhoging van het risico op
het ontwikkelen van kanker op latere leeftijd.

Bloedafname
•Alles bij elkaar nemen we minder dan 500 milliliter (mL) bloed bij de
vrijwilliger af. Deze hoeveelheid geeft bij volwassenen geen problemen. Ter
vergelijking: bij de bloedbank wordt 500 mL bloed per keer afgenomen.

Coronavirus test
•Monsters voor de coronavirus test zullen met wattenstaafjes achter in de neus
en keel worden afgenomen. Het afnemen van de monsters duurt slechts enkele
seconden, maar kan ongemak veroorzaken en een onaangenaam gevoel geven. Het
afnemen van een monster achter in de keel kan er toe leiden dat de vrijwilliger
moet kokhalzen. Wanneer het monster achter in de neus wordt afgenomen kan de
vrijwilliger een prikkelend gevoel ervaren en kunnen de ogen gaan tranen.
• Deelname aan dit onderzoek kan de vrijwilliger blootstellen aan virussen
(inclusief, maar niet beperkt tot de seizoensgriep, SARS-CoV-2 en verkoudheid)
en bacteriën die in de omgeving voorkomen. Hoewel PRA al de mogelijke stappen
zal ondernemen om veilige en schone faciliteiten te bieden, kan PRA niet
garanderen dat de vrijwilliger tijdens het onderzoek niet wordt blootgesteld
aan deze virussen en bacteriën. Noch PRA, noch de sponsor zijn verantwoordelijk
voor enige diagnose of behandeling die daarmee verband houdt. We verwachten
niet dat deelname aan dit onderzoek het risico om blootgesteld te worden aan
virussen verhoogt.