Een open-label uitbreiding van het ARGX-113-1802-onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid en doeltreffendheid van efgartigimod PH20 SC op lange termijn te onderzoeken bij patiënten met chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP)

Efgartigimod (ARGX-113) is een humane immunoglobuline (Ig) G1-afgeleid Fc van
het za-allotype dat zich met nanomolaire affiniteit bindt aan de humane
neonatale Fc-receptor (FcRn). Efgartigimod omvat IgG1-residuen D221-K447
(nummeringsschema van de Europese Unie [EU]) en is aangepast met de zogenaamde
ABDEG*-technologie (ABDEG* = antilichaam dat de IgG-degradatie verhoogt) om
zijn affiniteit voor FcRn bij zowel fysiologische en zuurhoudende pH te
verhogen. De hogere affiniteit voor FcRn van efgartigimod bij zowel zure als
fysiologische pH, leidt tot een remming van de FcRn gemedieerde recycling van
IgGs.
Gezien de belangrijke rol van de FcRn-receptor bij IgG-homeostase, waarbij deze
FcRn-functie wordt geremd, zoals wordt bereikt door efgartigimod, leidt dit tot
een snelle afbraak van alle IgG*s, waaronder ziekte geassocieerde
autoantilichamen van het IgG-isotype. Van deze aanpak wordt gedacht dat het
leidt tot verlichting van tekenen en symptomen bij IgG-gestuurde
auto-immuunziekten.
De veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (FK) en farmacodynamiek (FD)
van intraveneuze (IV) toediening van efgartigimod zijn voor het eerst bij
mensen onderzocht in het ARGX 113 1501 onderzoek, bij gezonde volwassen
proefpersonen. Een tweede onderzoek, ARGX-113-1702, bij gezonde volwassen
proefpersonen onderzocht de biologische beschikbaarheid, veiligheid,
verdraagbaarheid, immunogeniciteit, FK en FD na subcutane toediening van
efgartigimod en beoordeelde de vermindering van de IV-infusietijd van 2 uur
naar 1 uur.
Fase 2-onderzoeken bij auto-immuun trombocytopenie (ITP; ARGX 113 1603) en
myasthenia gravis (MG; ARGX 113 1602) hebben aangetoond dat efgartigimod
toegediend via IV-infuus goed wordt verdragen, een specifiek, snel FD-effect
veroorzaakt (bijv. vermindering in IgG-niveaus, waaronder niveaus van
auto-antistoffen) en samenhangt met een verbetering van de klinische tekenen en
symptomen bij patiënten met ITP en MG afzonderlijk. Bovendien wordt de
veiligheid en verdraagbaarheid van efgartigimod beoordeeld voor de behandeling
van patiënten met pemphigus in het fase 2-onderzoek ARGX 113 1701 en voor de
behandeling van patiënten met MG in het fase 3-onderzoek ARGX 113 1704.
Voor de fase 2-onderzoeken bij patiënten met CIDP werd een vaste dosis van
1.000 mg efgartigimod PH20 subcutaan geselecteerd op basis van de resultaten
van het fase 1-onderzoek ARGX 113 1901 bij gezonde proefpersonen die een
soortgelijk FD-effect bereikten als dat gezien werd bij gegeneraliseerde
myasthenia gravis (gMG) en ITP, d.w.z. IgG-verlaging, in de steady state zoals
bereikt met wekelijkse 10 mg/kg IV-infusies. Van doses van 10 mg/kg
IV-efgartigimod is een positief veiligheids- en doeltreffendheidsprofiel
aangetoond in fase 2-onderzoeken bij MG- en ITP-patiënten. Om de vaste
subcutane dosis te selecteren is een open label onderzoek met parallelgroepen
uitgevoerd bij gezonde mannelijke proefpersonen (ARGX-113-1901) om de FK, FD,
veiligheid en verdraagbaarheid te onderzoeken van verschillende vaste subcutane
dosisniveaus van efgartigimod gelijktijdig toegediend met rHuPH20.
In het huidige OLE-onderzoek en in het hoofdonderzoek is efgartigimod
gelijktijdig geformuleerd met de permeatieversterker rHuPH20 (efgartigimod PH20
SC). rHuPH20 fungeert als een verspreidingsfactor, die de verspreiding en
absorptie van andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen verhoogt en
subcutane toediening van grotere volumes mogelijk maakt, vergeleken met zonder
rHuPH20. SC injecties met rHuPH20 met vloeistoffen, kleine moleculen, peptiden
en eiwitten (bijv. IgG) werden tot op heden goed verdragen in alle onderzochte
klinische onderzoekspopulaties.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-507885-21-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van efgartigimod PH20 SC
(efgartigimod gelijktijdig geformuleerd met recombinant humaan hyaluronidase
PH20 [rHuPH20] voor subcutane [SC] toediening).

Secundaire doelstellingen:
• Het bepalen van de werkzaamheid op lange termijn.
• Het beoordelen van de immunogeniciteit (anti-geneesmiddel antilichamen [ADA])
tegen efgartigimod tijdens de eerste 48-week durende behandelperiode (opgevolg
door een veiligheid follow-up, wanneer nodig).
• Het beoordelen van de farmacokinetiek (FK) van efgartigimod PH20 SC. (tijdens
de eerste 48-week durende behandelperiode (opgevolg door een veiligheid
follow-up, wanneer nodig).
• Het beoordelen van het farmacodynamisch (FD) effect van efgartigimod PH20 SC
(d.w.z. totale immunoglobuline G [IgG]-waarden).
• Het beoordelen van aanvullende door de patiënt gemelde resultaten (PRO*s)
(waaronder door de patiënt gemelde kwaliteit van leven en tevredenheid met de
behandeling).
• Het verkennen van zelftoediening van de behandeling.
• Het verkennen van toediening door verzorgers van de patient.

Let op: er zijn andere doelen voor patienten met een doseerfrequentie lager dan
wekelijks. Dit is beschreven in een aparte protocol appendix voor de substudie.

Dit is een open-label uitbreiding van het onderzoek ARGX-113-1802 om de
veiligheid, verdraagbaarheid en doeltreffendheid van efgartigimod PH20 SC op
lange termijn te onderzoeken bij patiënten van 18 jaar en ouder met CIDP.
Patiënten krijgen in dit OLE-onderzoek de gelegenheid om door te gaan met de
behandeling met efgartigimod PH20 SC als een van de volgende vier situaties van
toepassing is, op voorwaarde dat de patiënt niet definitief gestopt is met
onderzoeksgeneesmiddel:
• De patiënt ervaart een klinische verslechtering (d.w.z. toename [verergering]
in de aangepaste Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment [INCAT]
invaliditeitsscore in fase B van ARGX-113-1802, zoals beschreven in het
protocol van ARGX-113-1802.
• De patiënt voltooit het bezoek in week 48 van fase B van onderzoek
ARGX-113-1802 zonder klinische verslechtering.
• De patiënt bevindt zich in fase A of B van onderzoek ARGX-113-1802 op het
moment dat voldoende voorvallen zijn bereikt voor de analyse van het primaire
eindpunt in dit onderzoek en het onderzoek is gestopt.
• De patiënt voltooit het bezoek in week 48 van dit OLE-onderzoek (Patienten
kunnen nog 2 jaar langer meedoen in dit onderzoek. Dit is mogelijk tot het
middel op de markt is, of totdat het via een ander toegangsprogramma
beschikbaar is).

Het OLE-onderzoek is gepland in behandelingscycli, elk met een duur van 48
weken.
In het OLE-onderzoek zal wekelijks 1.000 mg efgartigimod PH20 SC worden
toegediend, d.w.z. in dezelfde dosis en frequentie zoals in hoofdonderzoek ARGX
113 1802, of in een lagere frequentie (zie substudie)
Het onderzoeksgeneesmiddel (IMP, d.w.z. efgartigimod PH20 SC) zal in het
centrum worden toegediend tijdens de geplande bezoeken. Andere toedieningen van
onderzoeksgeneesmiddel zullen door de patiënt worden uitgevoerd
(zelftoediening) of door een thuisverpleegkundige of begeleiding met bezoek aan
het onderzoekscentrum.

Optionele substudie met lagere doseringsfrequentie: Na een minimale
behandelperiode in de OLE studie kunnen patienten met een stabiele conditie van
ten minste 12 weken over naar een minder frequente dosering.

Patiënten die in aanmerking komen voor de extentie studie krijgen wekelijks open-label SC-toedieningen van efgartigimod PH20 SC.

Risico*s
Er hebben zich geen belangrijke veiligheidsbevindingen voorgedaan in de lopende
en voltooide onderzoeken, noch
een patroon van bijwerkingen die kunnen leiden tot problemen of het potentieel
baten/risicoprofiel van efgartigimod
kunnen wijzigen.
In de klinische onderzoeken tot op heden werd efgartigimod goed verdragen door
gezonde volwassen patiënten en
patiënten met gMG en ITP afzonderlijk: de meeste tijdens de behandeling
optredende bijwerkingen (TEAE*s) werden
als licht beschouwd (graad 1), wat ernst betreft. Er zijn geen TEAE*s van graad
>= 3 gemeld. De meest voorkomende
TEAE die vermoedelijk verband houdt met efgartigimod is hoofdpijn; maar er is
geen bewijs dat hoofdpijn vaker
voorkomt bij patiënten die efgartigimod toegediend krijgen vergeleken met
patiënten die placebo krijgen.