Herstel van stemming na jeugdtrauma - Glucocorticoïde Receptor (GR) blokkade als gerichte behandeling voor depressie na jeugdtrauma

Jeugdtrauma geeft gedurende het hele leven meer risico op depressie.
Jeugdtrauma komt in verschillende vormen voor. Kort gezegd zijn er aan de ene
kant situaties die er niet hadden moeten zijn maar er wel waren, zoals misbruik
en mishandeling. Aan de andere kant zijn er situaties die er niet (voldoende)
waren: het gaat dan om behoeften die onvervuld zijn gebleven, doordat er sprake
was van verwaarlozing. Beide soorten trauma kunnen zeer ontwrichtend zijn,
zowel in de jeugd als gedurende het volwassen leven van een persoon.
Ongeveer 1 op de 4 patiënten met een depressie heeft een jeugdtrauma
meegemaakt. Depressie is een veelvoorkomende aandoening waarbij somberheid en
niet meer kunnen genieten op de voorgrond staat. Patiënten met jeugdtrauma
krijgen doorgaans ernstigere depressies op jongere leeftijd die lastig te
behandelen zijn. Een effectieve behandeling voor mensen met een jeugdtrauma
gerelateerde depressie is dan ook wenselijk en hard nodig.

Onderzoeken of mifepriston (7 dagen, 1200 mg/dag) aanvullend op de huidige
behandeling effectiever is dan placebo in het verminderen van depressieve
symptomen in patiënten met depressie na jeugdtrauma, 6 weken na start
interventie.

In de aanvullende fMRI substudie wordt onderzocht wat de neurobiologische
effecten zijn van de mifepriston interventie op stress reactiviteit in
patiënten met depressie na jeugdtrauma. Deze effecten worden tijdens de acute-
en herstelperiode beoordeeld na stress inductie met een psychologische stress
test, de Trier Social Stress Test (TSST).

Dubbelblind placebo gecontroleerd gerandomiseerde klinische trial, waarin 158
patiënten met jeugdtrauma en depressie worden geïncludeerd en gerandomiseerd
(1:1) in twee groepen: mifepriston of placebo.

Patiënten worden gerandomiseerd (1:1) voor behandeling met de GR antagonist mifepriston (1200 mg/dag, 7 dagen) of placebo (7 dagen), waarbij deelnemers in beide groepen hun huidige (depressie)behandeling mogen blijven volgen (treatment as usual; TAU).

Zie document B2.5 risicoclassificatie voor meer informatie.

Voordat het IC wordt getekend zal er een telefonische screening plaatsvinden
(20 minuten) om samen met de deelnemer de exclusiecriteria door te nemen zoals
genoemd in het onderzoeksprotocol, sectie 4.3. Tijdens de telefonische
screening zullen de proefpersonen eerst worden geïnformeerd over de inhoud en
het doel van de screening, en wat er met de gegevens gebeurt. Proefpersonen
zullen om mondelinge toestemming worden gevraagd voor de registratie van de
gegevens.

Als screening wordt gevraagd of er sprake is van een primaire diagnose van
PTSD/ASD of andere psychiatrische stoornis, eventuele start van een
depressiebehandeling, medicatiegebruik en chronische adrenale insufficiëntie.
Vrouwen zullen aanvullend ook worden gevraagd of zij, indien vruchtbaar, bereid
zijn om non-hormonale anti-conceptie te gebruiken, zwanger zijn en een
geschiedenis hebben van vaginale bloedingen en baarmoederklachten.
Tijdens de telefonische screening wordt er niet gevraagd naar de ernst van de
depressieve klachten en het jeugdtrauma.

Het IC wordt getekend aan de start van het fysieke bezoek van de baseline
meting (T0).

Nadat de deelnemers zijn geïncludeerd, wordt hen gevraagd om 3 keer langs te
komen op de onderzoekslocatie: bij baseline (T0): 1,5 uur (+ 1 uur thuis
vragenlijsten); post-interventie interventie (T1), 8 dagen na randomisatie: 1
uur (+30 minuten thuis vragenlijsten); post-interventie (T2), 6 weken na
randomisatie: 1 uur (+30 minuten thuis vragenlijsten). Twee follow-up metingen
worden uitgevoerd via videobellen en online vragenlijsten: 45 minuten.
Studiemedicatie zal worden verstrekt na de basismeting en zal eenmaal daags
gedurende 7 opeenvolgende dagen thuis worden ingenomen. Klinische metingen
bestaan **uit vragenlijsten, klinische interviews, bloedmonsters (T0, T1, T2),
haarmonsters (T0, T2) en speekselmonsters (T0-T2; thuis afgenomen door
deelnemers zelf).

Een subgroep van deelnemers (n=80, 40 per interventiegroep) zal gevraagd worden
om deel te nemen aan een (f)MRI-deelonderzoek bij baseline (T0) en
post-interventie (T2; 2 uur per scansessie). Dit deelonderzoek bestaat uit een
stressparadigma, de Trier Social Stress test (TSST), gevolgd door fMRI-scans
direct (0-40 minuten na stressor-offset) en later (60-100 minuten na
stressor-offset). De TSST is een gevalideerde en gestandaardiseerde test om
milde psychosociale stress op te wekken in een laboratoriumomgeving. Er zal ook
herhaaldelijk speeksel (5-maal) en extra vragenlijsten worden afgenomen (PANAS,
VAS, STAI, DARS) om de stress-geïnducerde effecten verder te beoordelen.

De lichamelijke belasting voor dit onderzoek bestaat uit het driemaal afnemen
van bloed bij de proefpersonen. Deze bloedafnames kunnen mogelijk als pijnlijk
worden ervaren of een bloeduitstorting geven. Per meetmoment wordt er 16 mL
bloed afgenomen bij de patiënt. Deze hoeveelheid geeft bij volwassenen geen
problemen. Ter vergelijking: bij de bloedbank wordt 500 ml bloed per keer
afgenomen. Indien er wordt deelgenomen aan de fMRI substudie dient de deelnemer
tweemaal (baseline en post-interventie) gedurende 2x 1 uur (met 1 uur pauze
ertussenin) stil te liggen in een krappe ruimte (fMRI), wat mogelijk als
oncomfortabel kan worden ervaren. De stress test vooraf aan de fMRI sessie
behelst een spraaktest en een korte rekentest die niet leidt tot extreem
ervaren stressniveaus. Deze test is vaak toegepast zonder bekende blijvende
nadelige effecten, waaronder een recent onderzoek met de TSST in combinatie met
(f)MRI in een klinische populatie (patiënten met een bipolaire stoornis). Dit
onderzoek liet geen nadelige effecten zien van de combinatie van stress en de
MRI-scanner.

Vragen over depressieve klachten en jeugdtrauma kunnen in dit onderzoek voor de
proefpersoon als persoonlijk en onaangenaam worden ervaren.
Eerder onderzoek heeft echter laten zien dat patiënten het doorgaans niet
vervelend vinden als er naar hun depressieve symptomen en eventuele suicidale
gedachten wordt gevraagd en dat zij het zelfs als positief beschouwen dat er
aandacht wordt gegeven aan hun stemming (Dazzi et al., 2014). Ander onderzoek
heeft laten zien dat trauma-gerelateerd onderzoek bij volwassenen kan leiden
tot een lage tot gemiddelde mate van stress. Echter, ditzelfde onderzoek liet
zien dat deelnemers hun deelname doorgaans als positief en voordelig zien en
hier ook geen spijt van hebben (Jaffe et al., 2015).

Het gebruik van mifepriston kan matige schade met zich meebrengen, echter wordt
er middels strenge exclusiecriteria de kans hierop tot een minimum gebracht.
Eerdere studies bij psychotische depressie lieten geen ernstige bijwerkingen
zien en beperkte zich tot lichte/matige bijwerkingen en waren gelijk aan
placebo. Dit gold ook voor hogere doseringen van 1200 mg/dag. De
onderzoekshandelingen brengen een verwaarloosbaar risico voor de veiligheid van
de proefpersonen met zich mee en de kans op schade is klein. De lichamelijke en
psychische belasting voor de proefpersonen is klein, maar het betreft wel een
kwetsbare patiëntenpopulatie. De risicoclassificatie wordt ingeschat als
'matig'.