Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2022-503050-39-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Het evalueren van het effect van benralizumab 100 mg op COPD-exacerbaties bij patiënten met matige tot zeer ernstige COPD.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Onderste luchtwegaandoeningen (excl. obstructie en infectie)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire doelstelling: evaluatie van het effect van benralizumab 100 mg op
COPD-exacerbaties bij patiënten met matige tot zeer ernstige COPD.
Primair eindpunt: Jaarlijks voorkomen van matige of ernstige COPD-exacerbaties,
waarbij een COPD-exacerbatie wordt gedefinieerd door symptomatische
verslechtering van COPD, waarbij:
• Gebruik van systemische corticosteroïden gedurende ten minste 3 dagen; een
enkele injecteerbare dosis corticosteroïden zal worden beschouwd als
gelijkwaardig aan een 3-daagse kuur met systemische corticosteroïden; en / of
• Gebruik van antibiotica; en / of
• Een ziekenhuisopname of overlijden door COPD
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire doelstellingen:
- Om het effect van benralizumab 100 mg op ernstige COPD-exacerbaties (leidend
tot ziekenhuisopname of overlijden) te evalueren. Variabel: Jaarlijks aantal
ernstige COPD-exacerbaties a, waarbij een ernstige COPD-exacerbatie wordt
gedefinieerd door symptomatische verslechtering van COPD waarvoor
ziekenhuisopname in het ziekenhuis nodig is of overlijden als gevolg van COPD.
- Om het effect van benralizumab 100 mg op COPD-exacerbaties met bezoeken aan
de eerste hulp en ziekenhuisopnames te evalueren. Variabel: Jaarlijks aantal
COPD-exacerbaties die verband houden met een bezoek aan de eerste hulp /
spoedafdeling of een ziekenhuisopname vanwege COPD.
- Om het effect van benralizumab 100 mg op andere parameters geassocieerd met
COPD-exacerbaties te evalueren. Variabel: tijd tot eerste COPD-verergering.
- Om het effect van benralizumab 100 mg op de gezondheidstoestand /
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven te evalueren. Variabelen: -
Verandering van baseline in SGRQ totaal en domeinscores. - Verandering van
baseline in CAT totale score.
- Om het effect van benralizumab 100 mg op ademhalingssymptomen te evalueren.
Variabel: verandering van baseline in E-RS: COPD-totaal en domeinscores.
- Om het effect van benralizumab 100 mg op de longfunctie te evalueren.
Variabel: verandering van baseline in pre-dosis / pre-bronchusverwijder FEV1 op
de onderzoekslocatie.
- Om het effect van benralizumab 100 mg op alle oorzaken en
ademhalingsgerelateerde mortaliteit te evalueren. Variabel: sterftecijfer.
- Om het effect van benralizumab 100 mg op het gebruik van middelen in de
gezondheidszorg als gevolg van COPD te evalueren. Variabel: jaarlijks aantal
ziekenhuisopnames als gevolg van COPD; Duur van ziekenhuisopname; ICU dagen;
jaarlijks aantal ziekenhuisopnames en spoedbezoeken gecombineerd vanwege COPD;
jaarlijks aantal ongeplande poliklinische bezoeken, waaronder ongeplande
bezoeken aan studiesites vanwege COPD; en het jaarlijkse aantal ongeplande
ontmoetingen in de gezondheidszorg vanwege COPD.
- Om de farmacokinetiek en immunogeniciteit van benralizumab bij deze
patiëntenpopulatie te evalueren. Variabelen: - Serum benralizumab-concentratie.
- Anti-benralizumab-antilichamen
Achtergrond van het onderzoek
Chronische obstructieve longziekte (COPD) is een progressieve ziekte en
wereldwijd een significante oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. In
tegenstelling tot andere chronische ziekten, neemt de prevalentie van COPD toe
en wordt het naar verwachting de derde belangrijkste doodsoorzaak en
invaliditeit wereldwijd in 2020.
Acute COPD exacerbaties (AECOPD`s) zijn verantwoordelijk voor een groot deel
van de economische lasten van COPD. Naast een aanzienlijke economische last
zijn AECOPD's ook verantwoordelijk voor een groot deel van de morbiditeit en
mortaliteit door COPD. Patiënten met frequente, acute exacerbaties hebben vaker
luchtwegontsteking en een versnelde afname van de longfunctie vergeleken met
patiënten met minder frequente exacerbaties.
De laatste jaren is er steeds meer bewijs verzameld om de rol van eosinofiele
ontsteking bij COPD te ondersteunen. Luchtweg en sputum eosinofilie zijn in
verband gebracht met exacerbaties van COPD. Verhoogde eosinofiele bloedspiegels
worden geassocieerd met COPD-exacerbaties en voorspellen waarschijnlijk
corticosteroïdtherapie. Deze gegevens suggereren dat metingen van eosinofielen
in bloed en luchtwegen kunnen worden gebruikt om COPD-patiënten te helpen
identificeren hoe zij het meest waarschijnlijk reageren op
corticosteroïdtherapie, maar impliceren ook dat therapieën die specifiek
gericht zijn op eosinofielen bij COPD-patiënten met verhoogde bloed- of
luchtweg-eosinofielen gunstige effecten kunnen hebben.
Benralizumab is een gehumaniseerd, afucosyleerd, monoklonaal antilichaam dat
zich specifiek bindt aan de humane interleukine-5 (IL-5) receptor
alfa-subeenheid (IL-5Rα) op de cel en eosinofielen direct uitput door
antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit. Het werkingsmechanisme
van benralizumab maakt het een mogelijke behandelingsoptie voor de grote
onvervulde behoefte bij patiënten met chronische obstructieve longziekte (COPD)
met eosinofiele ontsteking en met een risico op exacerbaties.
Benralizumab wordt ontwikkeld als aanvullende onderhoudsbehandeling en ter
preventie van exacerbaties bij patiënten met COPD. Het klinische programma
benralizumab COPD bestaat uit een fase 2a-onderzoek (geïdentificeerd als
MI-CP196), gevolgd door twee fase 3-onderzoeken (geïdentificeerd als GALATHEA
[D3251C00003] en TERRANOVA [D3251C00004]) waarin benralizumab werd geëvalueerd
bij patiënten met matige tot zeer ernstige COPD met een voorgeschiedenis van
exacerbaties ondanks standaardonderhoudstherapie met inhalatiecorticosteroïde /
langwerkende β2-agonist (ICS / LABA), langwerkende muscarinische antagonist
(LAMA) / LABA (dubbel) of ICS / LABA / LAMA (drievoudig) over een reeks
basislijn bloed eosinofielen.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2022-503050-39-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Het evalueren van het effect van benralizumab 100 mg op COPD-exacerbaties bij
patiënten met matige tot zeer ernstige COPD.
Onderzoeksopzet
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter, fase 3
studie om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van benralizumab 100 mg
toegediend door subcutane (SC) injectie om de 4 weken voor de eerste 3 doses en
daarna om de 8 weken (hierna Q8W genoemd) bij patiënten met matige tot zeer
ernstige COPD met een voorgeschiedenis van frequente COPD-exacerbaties en
verhoogde perifere bloed-eosinofielen (>=300 / ul).
Geschikte patiënten moeten een voorgeschiedenis hebben van >=2 matige en / of
ernstige COPD-exacerbaties in het voorgaande jaar ondanks drievoudige (ICS /
LABA / LAMA) achtergrondtherapie. Geschikte patiënten moeten ook een verhoogde
bloed-eosinofielentelling van >=300 / µL hebben bij screening, ondersteund door
ten minste 1 historisch resultaat van >=150 / µL in het voorgaande jaar.
Potentieel geschikte patiënten zullen de inloopperiode van 5 weken ingaan
(behoudens verlenging, zie paragraaf 4.1.1).
Patiënten die voldoen aan de geschiktheidscriteria worden gerandomiseerd in een
1: 1-verhouding om ofwel benralizumab 100 mg of placebo Q8W te ontvangen. De
behandelingsperiode zal van variabele duur zijn en zal doorgaan totdat de
laatste patiënt de gelegenheid heeft om minimaal 56 weken te voltooien, waarna
alle patiënten het onderzoek zullen voltooien; zie paragraaf 4.1.2. Het
primaire eindpunt zal worden geanalyseerd in week 56. Bij randomisatie worden
patiënten gestratificeerd naar land en aantal exacerbaties in het voorgaande
jaar (2 of >=3). Randomisatie naar de stratum van 2 exacerbaties in het
voorgaande jaar zal worden beperkt om >=70% van de patiënten met >=3 exacerbaties
in het voorgaande jaar in de studiepopulatie te verzekeren.
Verwacht wordt dat in totaal 868 patiënten gerandomiseerd worden in de studie
in een verhouding van 1: 1 tot benralizumab 100 mg SC of overeenkomende
placebo-behandelingsgroepen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De proefpersonen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 op 100 mg Benralizumab of placebo subcutaan toegediend elke 4 weken gedurende de eerste 3 doses en daarna elke 8 weken.
Inschatting van belasting en risico
Potentiële risico's van benralizumab zijn als volgt:
• Ernstige infecties zijn gemeld bij gebruik van benralizumab. Een verband
tussen eosinofiele uitputting en ernstige infectie is niet vastgesteld.
• Maligniteiten zijn met een lage incidentie gemeld in de voltooide en lopende
onderzoeken naar benralizumab. Eosinofielen zijn gevonden in associatie met
solide tumoren, vooral tumoren van epitheliale oorsprong (borst en dikke darm),
en kunnen een actieve rol spelen in tumorafweer door het moduleren van
gastheerafweer, of kunnen een omstandereffect zijn. De oorzaak en gevolgen
(d.w.z. pro-tumorigene versus anti-tumorigene) van rekrutering en accumulatie
van eosinofielen in tumoren zijn onduidelijk.
• Ernstige overgevoeligheidsreacties (inclusief anafylaxie) zijn een
geïdentificeerd risico op biologische therapie, waaronder benralizumab.
Anafylaxie kan levensbedreigend zijn. Risicominimalisatie omvat minimaal een
observatieperiode van 1 uur op de klinische locatie na IP-toediening voor het
optreden van acute geneesmiddelreacties.
• Ontwikkeling van anti-drug antilichamen (ADA) tegen benralizumab is
gedocumenteerd. Theoretische risico's van het ontwikkelen van ADA kunnen een
verminderde werkzaamheid van het geneesmiddel en overgevoeligheidsreacties zijn
(bijvoorbeeld anafylaxie of immuuncomplexziekte). Er was geen duidelijke
invloed van ADA op de algehele veiligheid of werkzaamheid van benralizumab in
de eerdere fase 3-onderzoeken bij COPD-patiënten.
• Eosinofielen zijn een prominent kenmerk van de ontstekingsreactie op
helminthische parasitaire infecties en de aanwezigheid van infiltrerende
eosinofielen is indirect geassocieerd met een positieve prognose bij bepaalde
solide tumoren. Daarom is er een theoretisch risico dat langdurige uitputting
van eosinofielen het vermogen om zich te verdedigen tegen helminthische
parasieten kan verminderen of de natuurlijke geschiedenis van bepaalde
kwaadaardige tumoren kan beïnvloeden. Maatregelen voor risicominimalisatie
omvatten uitsluiting van patiënten met onbehandelde parasitaire infectie en
actieve of recente maligniteit, in combinatie met de uitvoering van
routinematige geneesmiddelenbewakingsactiviteiten.
Algemeen / deelnemers
Prinses Beatrixlaan 582
Den Haag 2595 BM
NL
Wetenschappers
Prinses Beatrixlaan 582
Den Haag 2595 BM
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Verstrekking van geïnformeerde toestemming
2. Leeftijd 40 tot 85 jaar
3. Man en / of vrouw.
4. Huidige of voormalige roker met een tabaksverleden of >=10 pakjesjaren.
5. Geschiedenis van matige tot zeer ernstige COPD met een post-bronchodilator
FEV1 / FVC <0,70 en FEV1 <=65% of verwachte normaal waarde.
6. Gedocumenteerde geschiedenis van 2 of meer COPD-exacerbaties die behandeling
vereisten met systemische corticosteroïden en / of ziekenhuisopname binnen 52
weken voorafgaand aan visite 1.
(a) Exacerbaties die alleen met antibiotica worden behandeld zijn uitgesloten
tenzij hierbij ook behandeling met systemische corticosteroïden en / of
ziekenhuisopname nodig was.
(b) Ziekenhuisopname wordt gedefinieerd als opname in een ziekenhuis >= 24 uur.
(c) Er moet worden bevestigd dat eerdere exacerbaties hebben plaatsgevonden op
stabiele tweevoudige of drievoudige therapie voor COPD en niet door een gat of
vermindering van de therapie.
(d) minstens 1 exacerbatie moet gebeurd zijn terwijl patient op triple therapie
stond.
7. Gedocumenteerd gebruik van de drievoudige (ICS / LABA / LAMA) achtergrond
therapie voor COPD voorafgaand aan inschrijving gedurende de 3 maanden voor
enrolment.
(a) behandeling met dubbel therapie met in ten minste ICFS for 52 weken voor
enrolment. LABA/LAMA mag als ICS niet getolereerd wordt.
(b) ICS in een dosis die is goedgekeurd voor COPD of gelijkwaardig aan >=250 mcg
fluticasonpropionaat dagelijks.
(c) Totale cumulatieve duur van stoppen met dubbel- of drievoudige achtergrond
therapie mag niet langer zijn dan 2 maanden.
(d) Stabiele therapie / doses gedurende de laatste 3 maanden voorafgaand aan
randomisatie.
8. Bloed eosinofielen telling >=300 / µL bij screening en gedocumenteerd
historisch eosinofielen waarde van >=150 / µL binnen 52 weken na inschrijving
(of herhaald testen tijdens inloop).
9. CAT totale score >=15 bij visite 1.
10 Negatieve zwangerschapstest voor vrouwen tijdens vruchtbare leeftijd (WOCBP)
bij visite 1.
11 Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ermee instemmen om een zeer
effectieve methode van anticonceptie te gebruiken in de periode vanaf
randomisatie gedurende het gehele onderzoek en 12 weken na de laatste dosis of
IP. Niet vruchtbare vrouwen worden gedefinieerd als vrouwen die permanent
gesteriliseerd of postmenopauzaal zijn (bevestigd door FSH-test voor vrouwen
<50 jaar).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Klinisch belangrijke andere longziektes dan COPD.
2. Huidige diagnose van astma, voorgeschiedenis van astma of overlap astma-COPD
volgens GINA/GOLD. Voorgeschiedenis van astma tijdens kindertijd is toegestaan
en wordt gedefinieerd als astma gediagnosticeerd en opgelost vóór de leeftijd
van 18 jaar.
3. Radiologische bevindingen van een andere ademhalingsziekte dan COPD die
bijdragen aan ademhalingssymptomen. Solitaire longknobbeltjes zonder
bijbehorende follow-up of bevindingen van acute infectie.
4. Een andere long- of systemische ziekte die geassocieerd is met een verhoogd
aantal perifere eosinofielen.
5. Elke instabiele aandoening die invloed kan hebben op de patiëntveiligheid,
de onderzoeksresultaten of het vermogen van de patiënt om het onderzoek te
voltooien.
6. Alle klinisch significante abnormale bevindingen die naar voren komen
tijdens lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG en laboratoriumtests die
invloed kunnen hebben op de veiligheid van de patiënt, de onderzoeksresultaten
of het vermogen van de patiënt om het onderzoek te voltooien.
7. Cor pulmonale en/of het falen van het rechter ventrikel.
8. Langdurige behandeling met zuurstof> 4,0 l/min en/of een oxyhemoglobine
saturatie <89% tijdens toediening van extra zuurstof.
9. Het gebruik van niet-invasieve positieve drukbeademing (NIPPV). Opmerking:
het gebruik van CPAP voor het slaapapneu-syndroom is wel toegestaan.
10. Bekende immuundeficiënties (afweerstoornissen), inclusief positieve
HIV-1/2-testen.
11. Actieve leverziekten. Chronisch stabiele hepatitis B en C (inclusief
positieve HBsAg test of positieve HCV-test), of andere stabiele chronische
leverziekten zijn aanvaardbaar.
12. Wanneer tijdens de inloopperiode (run-in period) middels herhaald testen is
bevestigd dat het ALT of AST niveau >=3 keer de normale maximale waarde is.
13. Infecties met parasitaire helminthen (wormen) binnen 24 weken voorafgaand
aan de inclusie, die niet zijn behandeld of waarbij niet is gereageerd op de
standaardbehandeling.
14. Alcohol- of drugsmisbruik in het afgelopen jaar dat de onderzoeksgegevens
in gevaar zou kunnen brengen.
15. Maligniteit, actueel of in de afgelopen 5 jaar. Met uitzondering van
adequaat behandelde niet-invasieve basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom
van de huid en met succes behandelde carcinoma in-situ van de baarmoederhals
meer dan 1 jaar voorafgaand aan visite 1. Vermoedelijke maligniteit of
ongedefinieerde neoplasma.
16. Wanneer de onderzoeker actieve tuberculose vaststelt. Patiënten met een
recente (in de afgelopen 2 jaar) positieve PPD- of Quantiferon-test, voor het
eerst of nieuw, moeten eerst behandeld worden voor inclusie kan plaatsvinden.
De evaluatie gebeurt volgens de lokale zorgstandaard.
17. Deelname of geplande deelname aan een intensief COPD-revalidatieprogramma
(onderhoudsfase van een revalidatie is toegestaan).
18. Voorgeschiedenis van chirurgische of endoscopische longvolumevermindering
binnen 6 maanden voorafgaand aan de inclusie. Voorgeschiedenis van
gedeeltelijke of totale longresectie (enkele lob of segmentectomie is
acceptabel).
19. Belangrijke chirurgie/operatie gepland tijdens het onderzoek. Kleine
electieve operaties zijn toegestaan.
20. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een biologische therapie of
vaccin.
21. Ontvangst van bloedproducten of immunoglobulinen binnen 30 dagen
voorafgaand aan de randomisatie.
22. Ontvangst van een gecommercialiseerd biologisch product of
onderzoeksproduct binnen 4 maanden of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de
randomisatie, afhankelijk van welke langer is. Uitzondering: Patienten op
stabiele therapie voor 3 maanden voor randomisatie en waarvan de verwachting is
dat ze de gehele studie op die medicatie blijven met het beschikbare biologisch
product, waarvan er niet verwacht wordt dat er een interferentie is met de
veiligheidsassessments en/of de effectiviteit van benralizumab, bijv. voor de
behandeling van osteoporose, migraine, pijn, diabetes, obesitas, oculaire -
cardiovasculaire, of metabole ziekte, kunnen deelnemen aan de studie.
23. Ontvangst van levende verzwakte vaccins 30 dagen voorafgaand aan de
randomisatie.
24. Chronisch gebruik of de verwachting van chronisch gebruik van
immunosuppressieve medicatie tijdens het onderzoek.
25. Chronisch gebruik van antibiotica als de behandelingsduur <9 maanden is
voorafgaand aan de randomisatie. Chronische macrolide of andere antibiotica
zijn toegestaan mits de patiënt een stabiele dosis/regime van >=9 maanden
voorafgaand aan de randomisatie heeft gebruikt en >=2 COPD-exacerbaties heeft
gehad tijdens een stabiele therapie.
26. Ontvangst van niet-biologische onderzoeksproducten binnen 30 dagen of 5
halfwaardetijden voorafgaand aan de inclusie.
27. Ontvangst van benralizumab binnen 12 maanden voorafgaand aan de inclusie.
28. Een bekende voorgeschiedenis van een allergie of een reactie op een van de
componenten van de IP-formulering.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2022-503050-39-00 |
| EudraCT | EUCTR2019-001800-39-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04053634 |
| CCMO | NL72848.056.20 |