Een open-label, gerandomiseerd fase 3-onderzoek ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van luspatercept (ACE-536) met die van epoëtine alfa voor de behandeling van anemie als gevolg van een bij IPSS-R-risicogroep *zeer laag*, *laag* of *intermediair* ingedeeld myelodysplastisch syndroom (MDS) bij ESA-naïeve proefpersonen die transfusies met rode bloedcellen nodig hebben.

Luspatercept (ACE-536) is een middel dat de uitrijping van erytroïde cellen
bevordert. Het is een recombinant fusie-eiwit waarin een gemodificeerde vorm
van het extracellulaire domein (ECD) van humane activinereceptor type IIB
(ActRIIB) is gekoppeld aan het Fc-deel van humaan immunoglobuline G1 (IgG1-Fc).
Luspatercept werkt in op endogene stoffen die late stadia van de erytropoëse
remmen (bijv. op groei-/differentiatiefactor 11, GDF11) en wordt gebruikt om de
afgifte van uitgerijpte erytrocyten aan de bloedbaan te verhogen.
Niet-klinische gegevens hebben aangetoond dat luspatercept zich bindt aan
stoffen die een negatief regulerend effect hebben op late stadia van de
ontwikkeling van erytroïde cellen. Luspatercept bleek de werking van deze
negatief regulerende stoffen te remmen, en zo de uitrijping van erytrocyten in
het beenmerg te bevorderen. Deze bevindingen wijzen erop dat luspatercept
mogelijk gebruikt kan worden als een nieuwe behandelmethode voor anemie, met
name in geval van aandoeningen waarbij inefficiënte erytropoëse een bijdragende
factor vormt, zoals β thalassemie en MDS.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2022-501485-22-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:
• het beoordelen van de werkzaamheid van luspatercept wat betreft de
RBC-transfusieonafhankelijkheid (*RBC transfusion independence*, RBC-TI
gedurende 12 weken [84 dagen] met een bijbehorende gelijktijdige gemiddelde
stijging in hemoglobine >= 1.5 g/dL) ten opzichte van die van epoëtine alfa
voor de behandeling van anemie als gevolg van een bij IPSS-R-risicogroep *zeer
laag*, *laag* of *intermediair* ingedeeld MDS bij ESA-naïeve proefpersonen die
RBC-transfusies nodig hebben.


Secundaire doelstellingen:
• het beoordelen van de veiligheid en werkzaamheid van luspatercept ten
opzichte van die van epoëtine alfa;
• het beoordelen van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) en
anemiegerelateerde uitkomstmaten (door middel van de
kwaliteit-van-levenvragenlijst van de European Organization for Research and
Treatment of Cancer [EORTC QLQ-C30] en de op anemie gerichte vragenlijst
Functional Assessment of Cancer Therapy - Anemia [FACT-An]) bij met
luspatercept behandelde proefpersonen ten opzichte van die bij met epoëtine
alfa behandelde proefpersonen.
• het beoordelen van de farmacokinetiek voor luspatercept bij proefpersonen met
MDS.

ACE-536-MDS-002 is een gerandomiseerd, open-label, actief gecontroleerd fase
3-onderzoek dat in meerdere onderzoekscentra wordt uitgevoerd. De primaire
doelstelling van het onderzoek is het beoordelen van de RBC-TI in de twee
behandelgroepen, de luspaterceptgroep en de epoëtine-alfagroep, voor de
behandeling van anemie als gevolg van een bij IPSS-R-risicogroep *zeer laag*,
*laag* of *intermediair* ingedeeld MDS bij ESA-naïeve proefpersonen die
RBC-transfusies nodig hebben.

Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode, een behandelperiode, en een
opvolgingsperiode na de behandeling.

Screeningsperiode:
De screeningsprocedures dienen plaats te vinden in de 35 dagen voorafgaand aan
de randomisatie (nadat de proefpersoon schriftelijk heeft ingestemd met
deelname). Tijdens de screeningsperiode ondergaat de proefpersoon
(veiligheids)beoordelingen om vast te stellen of de proefpersoon geschikt is
voor deelname aan het gerandomiseerde onderzoek.
Er vindt centrale beoordeling plaats van een uitstrijk van beenmergaspiraat,
een uitstrijk van perifeer bloed en cytogenetische informatie, ter bevestiging
van de diagnose *MDS* op basis van het classificatiesysteem van de
Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2016 (Arber, 2016) en ter bepaling van
de IPSS-R-risicogroep in de uitgangssituatie (Greenberg, 2012). Een
beenmergbiopt hoeft alleen genomen te worden als er geen toereikend
beenmergaspiraat verkregen kan worden.
Van elke proefpersoon dient voor minimaal de 16 weken direct voorafgaand aan de
dag van randomisatie, inclusief de dag van randomisatie zelf, de
transfusiegeschiedenis beschikbaar te zijn.

Randomisatie:
Via een centrale randomisatieprocedure, waarbij gebruikgemaakt wordt van
*Integrated Response Technology* (IRT), worden geschikte proefpersonen in een
verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar de luspaterceptgroep of de epoëtine-
alfagroep. Bij de randomisatie vindt stratificatie plaats op basis van de
RBC-transfusielast in de uitgangssituatie, de ringsideroblastenstatus (RS) in
de uitgangssituatie, en de uitgangsconcentratie endogene erytropoëtine in het
serum (sEPO).

Behandelperiode:
De eerste dosis onderzoeksproduct (*investigational product*, IP) dient binnen
3 dagen na de randomisatie te worden toegediend.
Voor beide behandelgroepen geldt dat naast de onderzoeksbehandeling
gebruikgemaakt mag worden van de beste ondersteunende zorg (*best supportive
care*, BSC) als de onderzoeker dat klinisch aangewezen acht. Tot de beste
ondersteunende zorg wordt onder andere gerekend zo nodige behandeling met
transfusies, antibiotica, antivirale middelen en/of antimycotica, en
voedingsondersteuning. Niet tot onderzoeksbehandeling behorende ESA*s mogen bij
dit onderzoek niet worden gebruikt als onderdeel van de beste ondersteunende
zorg.
Elke proefpersoon dient het IP ten minste te gebruiken tot het
MDS-beoordelingsbezoek in week 24, dat staat ingepland voor dag 169, tenzij de
proefpersoon last krijgt van onaanvaardbare toxiciteiten, zijn of haar
toestemming intrekt, of voldoet aan een ander criterium voor stopzetting van de
behandeling.
De MDS-beoordeling (paragraaf 6.4.2) die plaatsvindt op dag 169 (en vervolgens
elke 24 weken [dus op dag 337, dag 505 enz.]), bestaat uit een door de
onderzoeker uitgevoerde beoordeling van het klinisch voordeel van het IP en de
status van de onderliggende aandoening. Om na de MDS-beoordeling te mogen
doorgaan met de behandeling, moet bevestigd worden dat bij de proefpersoon
sprake is van elk van de volgende twee criteria:
• aantoonbaar klinisch voordeel gedefinieerd als een transfusie afname van >= 2
pRBC eenheden/8 weken in vergelijking met baseline (gedurende een periode van 8
opeenvolgende weken tijdens de 12 weken onmiddellijk voorafgaand aan Dag 169 en
elke 24 weken daarna [bv. Dag 337, Dag 505, enz.]).
• afwezigheid van ziekteprogressie volgens de International Working Group
(IWG)-criteria voor veranderingen in het natuurlijke beloop van MDS (Cheson,
2006), op basis van centrale morfologische beoordeling van beenmerg, perifeer
bloed en cytogenetische informatie.

Op basis van de resultaten van deze beoordelingen wordt besloten of
proefpersonen de behandeling met hun IP moeten stopzetten, de evaluaties in het
kader van beëindiging van de behandeling dienen te ondergaan en vervolgens
kunnen beginnen met de opvolgingsperiode na de behandeling, of de
open-labelbehandeling met het aan hen toegewezen IP kunnen voortzetten zolang
ze aan de bovenstaande criteria blijven voldoen of totdat ze last krijgen van
onaanvaardbare toxiciteiten, hun toestemming intrekken of voldoen aan een ander
criterium voor stopzetting.

Opvolgingsperiode na de behandeling:
Alle proefpersonen die ten minste één IP-dosis hebben gekregen, dienen de
evaluaties te ondergaan die plaatsvinden in het kader van beëindiging van de
behandeling (*End of Treatment*, EOT visit) en in het kader van de opvolging na
42 dagen.
Bij deze evaluaties worden onder andere gegevens verzameld over eventuele
bijwerkingen (*adverse events*, AE*s), gelijktijdige medicatie en
RBC-transfusies (tot 8 weken na de laatste IP-dosis of het bezoek bij
beëindiging van de behandeling [EOT-bezoek], waarbij het moment dat zich als
laatste voordoet wordt aangehouden).

Daarnaast worden de proefpersonen gedurende 5 jaar vanaf de datum van de eerste
IP-dosis of gedurende 3 jaar na de laatste dosis (wat er zich het laatste
voordoet) opgevolgd voor controle op andere maligniteiten/premaligniteiten en
progressie naar AML, verzameling van gegevens over eventuele later ondergane
behandelingen tegen MDS, en beoordeling van de algehele overleving. Deze
opvolging gaat door totdat proefpersonen hun toestemming voor
onderzoeksdeelname intrekken, overlijden of niet meer bereikbaar zijn voor
opvolging. Daarvoor worden proefpersonen na behandeling gedurende 3 jaar na de
dag van de laatste IP-dosis elke 12 weken opgevolgd en daarna elke 6 maanden,
indien van toepassing.
Bij sommige proefpersonen kan het nodig zijn om tijdens de opvolgingsperiode na
de behandeling een of meerdere monsters te nemen voor controle op antilichamen
tegen het geneesmiddel luspatercept (*antidrug antibodies*, ADA*s). Dit is het
geval bij aan de luspaterceptgroep toegewezen proefpersonen die met de
behandelperiode stoppen voordat zij 1 jaar lang ADA-controles hebben ondergaan
en die op het moment van stopzetting van de behandeling ADA-positief blijken te
zijn.

Geschikte proefpersonen worden via een centrale randomisatieprocedure, waarbij gebruikgemaakt wordt van >Integrated Response Technology> (IRT), in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar een van de onderstaande behandelgroepen: • experimentele groep: luspatercept (ACE-536): in een aanvangsdosis van 1,0 mg/kg elke 3 weken (21 dagen; q3w) via subcutane injectie. Na de aanvangsdosis kan de dosis stapsgewijs worden verhoogd, tot een doseringsniveau van 1,33 mg/kg en een maximaal doseringsniveau van 1,75 mg/kg (met een maximale totale dosis van 168 mg); • controlegroep: epoëtine alfa (EPREX® of PROCRIT®): in een aanvangsdosis van 450 IE/kg (met een maximale totale aanvangsdosis van 40.000 IE) eenmaal per week (7 dagen; qw) via subcutane injectie. Na de aanvangsdosis kan de dosis stapsgewijs worden verhoogd, tot een doseringsniveau van 787,5 IE/kg en een maximaal doseringsniveau van 1.050 IE/kg (met een maximale totale dosis van 80.000 IE). De individueel, op basis van het lichaamsgewicht berekende epoëtine-alfadosis wordt naar boven toe afgerond: op het volgende veelvoud van 2.000 IE voor de aanvangsdosis en voor doseringsniveau -1; en op het volgende veelvoud van 4.000 IE voor doseringsniveau +1 en doseringsniveau +2 waarbij de op basis van het lichaamsgewicht berekende dosis hoger dan 56.000 IE blijkt te zijn. Tijdens de behandelperiode is cross-over tussen de behandelgroepen niet toegestaan.

ECG
beenmerg aspiratie/biopsie
bloedafnames
Vragenlijsten
lichamelijk onderzoek
Urineanalyse


De onderzoeksbehandelingen kunnen risico's of bijwerkingen met zich meebrengen
Risico's en bijwerkingen van epoëtine alfa:
Zeer vaak (>= 10%) gerapporteerde bijwerkingen bij proefpersonen: Deze kunnen
optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen.
• Diarree
• Misselijkheid
• Overgeven
• Koorts
• Verstopte luchtwegen, zoals verstopte neus en keelpijn, is gerapporteerd bij
patiënten met nierziekte die nog niet gedialyseerd werden

Vaak (>= 1% en < 10%) gerapporteerde bijwerkingen bij proefpersonen: Deze kunnen
voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
• Stijging van de bloeddruk (hoofdpijn, vooral plotselinge stekende
migraineachtige hoofdpijn, verwardheid of toevallen kunnen een teken zijn van
plotselinge bloeddrukstijging). Dit moet met spoed worden behandeld. Voor hoge
bloeddruk kan behandeling met medicatie noodzakelijk zijn ([of aanpassing van
geneesmiddelen die u al gebruikt voor hoge bloeddruk])
• Bloedproppen (met inbegrip van diepveneuze trombose en embolie) waarvoor
onmiddellijke behandeling vereist is. De symptomen die u kunt krijgen zijn pijn
op de borst, kortademigheid en pijnlijke zwellingen en roodheid, meestal in de
benen
• Hoesten
• Huiduitslag, die een gevolg kan zijn van een allergische reactie
• Bot- of spierpijn
• Griepachtige symptomen (zoals hoofdpijn, pijnlijke en gevoelige gewrichten,
slap gevoel, rillingen, vermoeidheid en duizeligheid. Deze komen waarschijnlijk
vaker voor aan het begin van de behandeling)
• Roodheid, brandend gevoel en pijn op de prikplaats
• Opgezette enkels, voeten of vingers
• Pijn in armen of benen

Soms (>= 0,1% en < 1%) gerapporteerde bijwerkingen bij proefpersonen: Deze
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen
• Hoog kaliumgehalte in het bloed wat een afwijkend hartritme kan veroorzaken
(dit is een vaak voorkomende bijwerking bij patiënten aan dialyse).
• Toevallen
• Verstopte neus of luchtwegen
• Allergische reactie
• Galbulten (netelroos)

Zelden (>= 0,01% en < 0,1%) gerapporteerde bijwerkingen bij proefpersonen: Deze
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen
• Symptomen van pure red cell aplasia (PRCA). PRCA wil zeggen dat het beenmerg
niet genoeg rode bloedcellen aanmaakt. PRCA veroorzaakt plotselinge en ernstige
anemie. De verschijnselen zijn ongebruikelijke vermoeidheid, duizelig voelen,
benauwdheid. PRCA is in zeer zeldzame gevallen gerapporteerd, vooral bij
patiënten met nierziekte na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa en
andere producten die de productie van rode bloedcellen stimuleren
• Er kan sprake zijn van een toename in de hoeveelheid kleine bloedcellen
(bloedplaatjes genaamd) die normaal gesproken een rol spelen bij de vorming van
bloedproppen. Deze kans is vooral vergroot aan het begin van de behandeling. Uw
onderzoeksarts controleert dit.
• Ernstige allergische reacties zoals een gezwollen gezicht, lippen, mond, tong
of keel; moeite met slikken of ademen; jeukende huiduitslag (netelroos)
• Probleem met het bloed dat pijn kan veroorzaken, donkergekleurde urine of
verhoogde gevoeligheid van de huid voor zonlicht (porfyrie)

Het naaldkapje van voorgevulde EPREX®/ERYPO®-spuiten bevat latexrubber, wat
ernstige allergische reacties kan veroorzaken bij mensen die gevoelig zijn voor
latex. Ernstige allergische reacties zijn zeldzame bijwerkingen, die het
volgende kunnen omvatten: gezwollen gezicht, lippen, mond, tong of keel; moeite
met slikken of ademhalen; en jeukende uitslag (netelroos).

Ernstige huiduitslag zoals stevens-johnsonsyndroom en toxische epidermale
necrolyse zijn gerapporteerd in verband met epoëtinebehandeling. Deze
huiduitslag kan eruitzien als rode schietschijf-achtige vlekken of rondjes met
blaren in het centrum op de romp, schilferende huid, zweren in mond, keel,
neus, genitaliën en ogen en kan vooraf worden gegaan door koorts en
griepachtige symptomen.
Epoëtine alfa is ook een groeifactor van rode bloedcellen, en in sommige
gevallen kan de kanker sneller gaan groeien.


Risico's en bijwerkingen van Luspatercept:
Zeer vaak (>= 10%) gerapporteerde bijwerkingen bij proefpersonen:
• Diarree
• Misselijkheid
• Asthenie
• Vermoeidheid
• Griepachtige verschijnselen
• Bronchitis
• Influenza
• Infectie van de bovenste luchtwegen
• Urineweginfectie
• Artralgie
• Botpijn
• Rugpijn
• Duizeligheid
• Hoofdpijn
• Slapeloosheid
• Hoesten
• Dyspneu
• Hypertensie
• Prehypertensie

Minder vaak (>= 5% en < 10%) gerapporteerde bijwerkingen bij proefpersonen met
MDS staan hieronder vermeld:
• Extramedullaire hematopoëse
• Vertigo, positieduizeligheid
• Injecteplaatsreacties
• Overgevoeligheid
• Traumatische fractuur
• Hyperurikemie
• Migraine
• Syncope, presyncope
• Epistaxis

In andere luspatercept-onderzoeken waarin volwassenen werden behandeld voor
bèta -thalassemie (B-Thal) (niet ter behandeling van myelodysplastische
syndromen (MDS) of myelofibrose (MF)) traden bloedstolsels in de bloedvaten,
aderen of slagaders op.

Patiënten met B-Thal lopen een hoger risico op het ontwikkelen van massa*s
(extra medullaire hematopoëtische massa*) in het lichaam. In het B-Thal
BEYOND-onderzoek hadden proefpersonen met niet-transfusieafhankelijke B-Thal
die luspatercept gebruikten (ongeveer 6 op de 100 proefpersonen) meer van deze
massa*s dan degenen die placebo kregen (ongeveer 2 op de 100 proefpersonen). Er
zijn ook extramedullaire hematopoëtische massa*s waargenomen bij
transfusieafhankelijke B-Thal-patiënten die langdurig luspatercept namen. Bij
sommige (ongeveer 2 op de 100) patiënten veroorzaakten deze massa*s
samendrukking van de wervelkolom.