Pre-screening op DPD deficiëntie door middel van genotypering/fenotypering in combinatie met bloedspiegel gestuurd doseren van 5-FU voor precisie behandeling en het voorkomen van ernstige toxiciteit bij patiënten met gastro-intestinale kanker.

Fluorouracil (5-FU) worden algemeen gebruikt in chemotherapeutische regimes
voor de behandeling van kanker. Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) is een
belangrijk enzym in de 5-FU-metaboliseringsroute. Patiënten met een
gedeeltelijke of volledige DPD-deficiëntie hebben een sterk verminderd vermogen
om 5-FU af te breken, wat kan resulteren in ernstige of levensbedreigende
toxiciteit bij behandeling met een standaarddosis fluoropyrimidines. Een
gedeeltelijke DPD-deficiëntie is aanwezig bij 3-5% van de Noord-Amerikaanse en
Europese bevolking. DPD-deficiëntie wordt meestal veroorzaakt door genetische
varianten in het gen dat codeert voor DPD (DPYD). De vier DPYD-varianten die
als klinisch relevant worden beschouwd en met een statistisch significante
associatie met ernstige toxiciteit zijn DPYD*2A (rs3918290, c.1905+1G>A,
IVS14+1G>A), c.2846A>T (rs67376798, D949V), c.1679T>G (rs55886062, DPYD*13,
I560S), and c.1236G>A (rs56038477, E412E, in haplotype B3). Prospectief testen
op DPD-deficiëntie kan ernstige toxiciteit of mortaliteit voorkomen.
Prospectief testen op DPD-deficiëntie kan patiënten behoeden voor ernstige
toxiciteit of mortaliteit. Verschillende werkwijzen zijn voorgesteld voor het
detecteren van DPD-deficiëntie. Deze zijn gebaseerd op genotypering van DPYD of
op meting van het DPD-fenotype. DPD-deficiëntie is echter niet de enige factor
die is geassocieerd met variabele concentraties van 5-FU. Wel is er voor 5-FU
een relatie tussen respons/klinische effectiviteit en systemische blootstelling
aangetoond. Therapeutische geneesmiddelspiegelmonitoring van 5-FU-concentraties
wordt daarom ook beschouwd als een methode om de dosis van 5FU te
individualiseren. De combinatie van DPD-screening met PK-geleide 5-FU-dosering
als hulpmiddel om de behandeling te personaliseren nog nooit eerder in een
grote studie bestudeerd. In deze studie willen we de PK van 5-FU onderzoeken
voor de 4 meest voorkomende DPYD-genmutaties in vergelijking met de PK van 5-FU
bij DPYD-wildtype-patiënten en de PK van 5-FU bij DPYD-wildtype-getypeerde
patiënten met vroege graad 3-4 toxiciteit met als doel een **veilige
aanvangsdosis voor 5-FU bij DPD-deficiënte patiënten beter te kunnen
definiëren.

Het primaire doel van deze studie is het onderzoeken van de eliminatiesnelheid
(klaring) van 5-FU voor de 4 meest voorkomende DPYD-genmutaties in vergelijking
met de eliminatiesnelheid van 5-FU bij DPYD-wildtype-patiënten. De secundaire
doelstellingen van deze studie zijn het bepalen van de incidentie van
toxiciteit en het bepalen van de mate van DPD-deficiëntie zoals gemeten met een
uracilbelastingtest voor de 4 meest voorkomende DPYD-genmutaties; om de
veiligheid en verdraagbaarheid van een verlaagde startdosis van 5-FU bij
patiënten met DPD-deficiëntie vast te stellen; om vast te stellen of en hoe
snel een doel-AUC-bereikt kan worden; om vast te stellen of PK-geleide
5-FU-dosering de incidentie van 5-FU-gerelateerde toxiciteiten vermindert, en
om de sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarden van de
DPYD-genotypering van 4 meest voorkomende DPYD-genmutaties vast te stellen en
om het optimale moment van bloedafname vast te stellen voor meting van de 5-FU
bloedspiegel om de belasting voor de patiënt te minimaliseren.

De studie is opgezet als een single-center prospectieve inception cohortstudie.
Alle patiënten worden gescreend op DPD-deficiëntie door DPYD-genotypering en
ingedeeld in twee groepen; DPYD-mutanten en controlegroep. Patiënten die
ondanks screening toch CTC graad 3-4 toxiciteit ontwikkelen zullen ook in deze
studie worden opgenomen in een toxiciteitsgroep. Patiënten zullen worden getest
met een orale uracil belastingtest en door meting van de endogene
uracil/dihydrouracil ratio om hun DPD-fenotype te identificeren. Therapeutische
geneesmiddelspiegelmonitoring zal worden uitgevoerd om de
5-FU-plasmaconcentratie van patiënten na de start van de
chemotherapiebehandeling op te volgen. 5-FU-plasmaconcentraties zullen worden
gevolgd totdat een AUC in stabiele toestand van 20-30 mg.h/L wordt bereikt tot
een maximum van 4 behandelingscycli.

5-FU dosisaanpassing volgens de IATDMCT-richtlijn.

De last van deelname:
Patiënten moeten aan deze studie deelnemen voor maximaal 5 studiebezoeken.

Pre-screening: lichamelijk onderzoek en DPYD-genotypering (1 bloedmonster (3
ml))
Bezoek UBT* + endogene U / DHU-ratio (3 bloedmonsters, totaal 9 ml)
Bezoek 1**: 5-FU TDM (1 bloedmonster 3 ml; in subgroep PK 4 bloedmonsters van 3
ml)
Bezoek 2**: 5-FU TDM (1 bloedmonster 3 ml; in subgroep PK 4 bloedmonsters van 3
ml)
Bezoek 3***: 5-FU TDM (1 bloedmonster 3 ml)
Bezoek 4***: 5-FU TDM (1 bloedmonster 3 ml)

* De UBT kan op ieder moment gedurende de studie worden uitgevoerd, mits er
minimaal een interval van 48 uur wordt aangehouden tussen de utivoering van de
test en de vorige of volgende chemotherapie toediening.
** In een subgroep van 8-12 patiënten zullen additionele bloedmonsters worden
afgenomen op dag 1 en 2 van cyclus 1 en 2 om de PK van 5-FU te kunnen
vaststellen
*** Als de target AUC in de vorige cyclus nog niet was bereikt.

De risico-batenanalyse:
De mogelijke risico's van deze studie houden verband met het standaard risico
bij venapuncties en milde bijwerkingen die kunnen optreden na uracilgebruik
tijdens de UBT-procedure. Het risico dat gepaard gaat met extra bloedafname is
minimaal. De resultaten van de metingen zullen worden gebruikt om de
chemotherapiedosis te individualiseren en de patiëntveiligheid te verbeteren.

Groepsrelaties:
Op 5-FU gebaseerde chemotherapiebehandelingen zijn de eerstelijnsbehandeling
voor gastro-intestinale kankerpatiënten. Daarom is deze groep patiënten
gerelateerd aan deze studie.