EEN FASE 1/2, MULTICENTRISCHE DOSISESCALATIESTUDIE OM DE VEILIGHEID, FARMACOKINETIEK, FARMACODYNAMIEK, EN WERKZAAMHEID TE EVALUEREN VAN QUIZARTINIB TOEGEDIEND IN COMBINATIE MET REÏNDUCTIECHEMOTHERAPIE, EN ALS MONO-VOORTZETTINGSTHERAPIE, BIJ PEDIATRISCHE PROEFPERSONEN MET RECIDIEF/REFRACTAIRE AML VAN 1 MAAND TOT <18 JAAR (EN JONGVOLWASSENEN TOT 21 JAAR) MET FLT3-ITD MUTATIES

Het belangrijkste doel van dit onderzoek is informatie te verzamelen over een
onderzoeksmiddel dat quizartinib heet dat kan helpen om je ziekte te
behandelen. Een onderzoeksmiddel is een medicijn dat nog wordt onderzocht en
dat in jouw land nog niet goedgekeurd is voor gebruik (door het Europees
Geneesmiddelenbureau (EMA) in Europa). Quizartinib is ontwikkeld om
kankercellen die FLT3-ITD hebben tegen te werken. Op dit moment wordt het
getest in andere onderzoeken om te zien of het werkt bij volwassenen met dit
type AML.
Dit onderzoek is goedgekeurd door een institutionele
beoordelingscommissie/ethische commissie, een onafhankelijke groep experts die
ervoor zorgen dat je rechten, veiligheid en welzijn beschermd worden. Kinderen
en jonge volwassenen van 1 maand tot 21 jaar oud kunnen aan dit onderzoek
meedoen. Wij verwachten dat er ongeveer 52 patiënten met AML zullen meedoen aan
dit onderzoek dat uitgevoerd wordt in ongeveer 35 onderzoekscentra over de hele
wereld (in de Verenigde Staten en Europa).
Je mag niet meedoen aan dit onderzoek als:
• Je een werknemer bent bij het onderzoekscentrum.
• Je een naast familielid bent van een werknemer van het onderzoekspersoneel.
Een naast familielid betekent een echtgenoot, ouder, kind of broer/zus.
Familieleden kunnen biologisch of geadopteerd zijn, of
• Je een werknemer bent van Daiichi Sankyo, Inc., de sponsor van dit onderzoek
Er kunnen andere redenen zijn waarom je niet kunt meedoen. De onderzoeksarts
zal deze redenen met je bespreken.
In de rest van dit toestemmingsformulier wordt Daiichi Sankyo, Inc. de
*sponsor* genoemd. Daiichi Sankyo, Inc. is een farmaceutisch (geneesmiddel)
bedrijf en is verantwoordelijk voor het organiseren en financieren van dit
onderzoek en betaalt jouw onderzoeksteam om het onderzoek uit te voeren.
Jouw onderzoeksarts en onderzoeksteam zullen je veel vragen stellen over hoe je
gezondheid nu is en hoe het in het verleden was. We vragen je om eerlijk te
zijn wanneer je deze vragen beantwoordt (ook over geneesmiddelen die je nu
krijgt en in het verleden hebt gekregen), anders is het misschien niet veilig
voor jou om mee te doen aan dit onderzoek. Als je mee wilt doen aan dit
onderzoek moet je eerst dit toestemmingsformulier lezen en ondertekenen. Je
krijgt een ondertekende kopie van dit toestemmingsformulier voor je eigen
administratie.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-510009-16-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:
• Alleen fase 1: Het bepalen van de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van
quizartinib, in combinatie met chemotherapie, bij proefpersonen in de oudere
(>=1 jaar oud tot <=21 jaar oud) en jongere (>=1 maand oud tot <12 maanden oud)
leeftijdsgroepen.
• Het bepalen van het percentage samengestelde volledige remissie (composite
complete remission, CRc) (d.w.z. volledige remissie [CR] + CR met onvolledig
herstel [CRi]) na voltooiing van maximaal 2 herinductiecycli.
• Het bepalen van de veiligheid en cumulatieve toxiciteit van quizartinib,
toegediend in combinatie met maximaal 2 cycli herinductiebehandeling, met
optionele consolidatie van chemotherapiebehandeling, en als een
onderhoudsbehandeling met een enkel middel gedurende <=12 cycli.
• Het bepalen van schattingen van individuele FK-parameters van quizartinib en
AC886 (metaboliet van quizartinib).
Secundaire doelstellingen:
• Het bepalen van het percentage CR na voltooiing van maximaal 2
herinductiecycli.
• Het bepalen van de duur van CRc en CR.
• Het beoordelen van de tijd tot recidief, het percentage recidief na 1, 2 en 3
jaar en de cumulatieve incidentie van recidief aan het eind van het onderzoek
(wanneer de laatst ingeschreven proefpersoon 3 jaar lang is opgevolgd sinds de
datum van inschrijving).
• Het bepalen van het percentage CR en CRc na voltooiing van herinductiecyclus
1.
• Het beoordelen van algehele overleving (OS) en voorvalvrije overleving (EFS)
na 1, 2 en 3 jaar.
• Het beoordelen van het aantal proefpersonen dat doorgaat naar de
conditioneringsbehandeling met hoge dosis / hematopoïetische
stamceltransplantatie (HSCT).
• Het beoordelen van de activiteit van quizartinib op FLT3-ITD en FLT3-wild
type autofosforyleringsactiviteit door een ex-vivo plasmaremmende
activiteitstest (PIA) tijdens herinductie, onderhoud en op het moment van
recidief.
• Het beoordelen van de verhouding FLT3-ITD/FLT3-wild-type allelen bij de
screening, tijdens herinductie en op het moment van recidief.
• Het beoordelen van somatische mutaties in blasten (bijv. in de kinase- en
juxtamembraandomeinen van FLT3-ITD en andere mutaties waarvan bekend is dat ze
verband houden met AML) bij de screening en op het moment van refractaire
ziekte of recidief.
• Het beoordelen van CR of CRi verhouding zonder minimale residuele ziekte
(MRD) door middel van next generation sequencing.
• Het beoordelen van aanvaardbaarheid, waaronder de smaak van
quizartinib-formuleringen.
Verkennende doelstellingen:
• Het verkennen van de relatie tussen blootstelling aan quizartinib (en AC886)
en klinische respons

Dit is een wereldwijd open-label, fase 1/2-onderzoek in meerdere centra met een
enkele groep om de veiligheid, FK, FD en werkzaamheid te beoordelen van
quizartinib, toegediend in combinatie met fludarabine/cytarabine (FLA) +
liposomaal daunorubicine (DNX) (herinductiecyclus 1) en FLA (herinductiecyclus
2) chemotherapie voor herinductie, met optionele consolidatiechemotherapie, en
als een onderhoudsbehandeling met een enkel
bij pediatrische proefpersonen met recidiverende/refractaire FLT3-ITD (+) AML
van >=1 maand oud tot <18 jaar oud (en jongvolwassenen tot 21 jaar oud)
.
Dosisescalatie/de-escalatie en dosisuitbreiding:
Fase 1 (dosisescalatie/de-escalatie):
In fase 1 worden cohorten van tot 9 proefpersonen per dosisniveau ingeschreven
om eerst de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) te bepalen voor quizartinib in de
oudere leeftijdsgroep. In herinductiecyclus 1 krijgen proefpersonen de FLA +
DNX-behandeling toegediend op dag 1 tot 5, gevolgd door quizartinib op dag 6
tot 28. Dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt beoordeeld tijdens
herinductiecyclus 1. In herinductiecyclus 2 krijgen proefpersonen de
FLA-behandeling toegediend op dag 1 tot 5, gevolgd door quizartinib op dag 6
tot 28.
Na herinductie moeten proefpersonen grondig worden beoordeeld op geschiktheid
om allogene HSCT te ondergaan volgens de zorgstandaard. Proefpersonen kunnen
optionele consolidatiebehandeling ontvangen als een allogene HSCT niet
onmiddellijk beschikbaar is. Proefpersonen in remissie na HSCT en proefpersonen
die geen HSCT ondergaan maar ten minste een gedeeltelijke remissie (PR) of MLFS
bereiken na herinductie, worden behandeld met maximaal 12 continue cycli van 28
dagen met quizartinib-onderhoudsbehandeling.
De veiligheids- en FK-gegevens voor de oudere leeftijdsgroep worden, samen met
populatie-FK (PopFK) -modellering (indien voorhanden), gebruikt om de RP2D te
bepalen voor de oudere groep en de startdosis van quizartinib voor de jongere
groep. Zodra de aanbevolen startdosis voor fase 1 voor de jongere
leeftijdsgroep is bepaald op basis van de gegevens die in de oudere
leeftijdsgroep zijn verzameld, wordt de jongere leeftijdsgroep ingeschreven met
een rollend 6 dosisescalatie/de-escalatie-ontwerp om de RP2D voor jongere
proefpersonen te bepalen.
In de oudere leeftijdsgroep zijn FK-gegevens nodig van ten minste 9
proefpersonen om een dosis als de RP2D te beschouwen. Extra FK-gegevens worden
verzameld in fase 2 om de geldigheid van het in fase 1 vastgestelde model te
bevestigen.
Oudere leeftijdsgroep (>=1 jaar oud tot <=21 jaar oud):
In de oudere leeftijdsgroep worden tot 9 proefpersonen ingeschreven aan
dosisniveau 1: 40 mg/m2 eenmaal daags voor een BSA <1,5 m2 en een vlakke dosis
van 60 mg eenmaal daags voor een BSA >=1,5 m2. Inschrijving wordt opgeschort
zodra 9 proefpersonen zijn ingeschreven of >= 3 DLT*s zijn waargenomen. Extra
dosiscohorten kunnen worden ingeschreven op grond van de waargenomen DLT*s en
de FK-gegevens die voor het eerste cohort zijn verzameld, zoals aangegeven in
het dosisescalatie/de-escalatie-ontwerp. Na afronden van de inschrijving voor
proefpersonen aan dosisniveau 1 zullen de doses quizartinib voor gebruik aan
andere dosisniveaus bepaald worden op basis van een beoordeling van de
beschikbare FK-gegevens. Indien voorhanden wordt ook een PopFK-model gebruikt.
Zodra de RP2D is vastgesteld voor de oudere leeftijdsgroep, zal de inschrijving
voor het fase 2 dosisuitbreidingsgedeelte van het onderzoek voor deze
leeftijdsgroep worden gestart. Het fase 2 uitbreidingscohort kan de oudere
leeftijdsgroep inschrijven voordat het fase 1 dosisescalatie/de-escalatie
onderzoek bij de jongere leeftijdsgroep is voltooid.
Jongere leeftijdsgroep (>=1 maand oud tot <12 maanden oud):
Drie proefpersonen in de jongere leeftijdsgroep worden ingeschreven en
behandeld met de startdosis quizartinib die wordt bepaald nadat de volledige
gegevensbeoordeling voor de oudere leeftijdsgroep is voltooid. Er kunnen extra
proefpersonen en dosiscohorten worden ingeschreven, zoals aangegeven in het
rollende 6 dosisescalatie/de-escalatie-ontwerp. Zodra de RP2D is vastgesteld
voor de jongere leeftijdsgroep zal de inschrijving voor het fase 2
dosisuitbreidingsgedeelte van het onderzoek voor deze leeftijdsgroep worden
gestart. Het onderzoek erkent echter de moeilijkheden bij het inschrijven in
deze jongere leeftijdsgroep, en daarom kan het onderzoek worden afgesloten door
de sponsor voordat de inschrijving in deze leeftijdsgroep is voltooid.
Fase 2 (dosisuitbreiding):
Proefpersonen die in fase 2 zijn ingeschreven, ontvangen de RP2D van
quizartinib voor hun respectievelijke leeftijdsgroep, toegediend in combinatie
met FLA + DNX (herinductiecyclus 1) en FLA (herinductiecyclus 2) chemotherapie
voor herinductie.
Na herinductie moeten proefpersonen grondig worden beoordeeld op geschiktheid
om allogene HSCT te ondergaan. Proefpersonen kunnen optionele
consolidatiebehandeling ontvangen als een allogene HSCT niet onmiddellijk
beschikbaar is. Proefpersonen in remissie na HSCT en proefpersonen die niet
geschikt zijn voor HSCT maar ten minste een gedeeltelijke remissie (PR) of MLFS
bereiken na herinductie, worden behandeld met maximaal 12 continue cycli van 28
dagen met quizartinib-onderhoudsbehandeling, toegediend aan dezelfde dosis
zoals gebruikt bij de herinductie.

Onderzoeksbehandeling:
Herinductie (2 cycli):
Herinductiecyclus 1 (FLA + DNX + Quizartinib)
Proefpersonen krijgen tijdens herinductiecyclus 1 van de volgende
geneesmiddelen toegediend:
• Intrathecale (IT) profylactische drievoudige chemotherapie kan worden
toegediend binnen 1 week vóór het begin van herinductiecyclus 1. Het wordt
aanbevolen dat IT-profylaxe ten minste 24 uur voorafgaand aan de start met
chemotherapie voor herinductiecyclus 1, dag 1 wordt toegediend. Cyclus 1, dag 1
wordt gedefinieerd als de startdatum van de chemotherapie met fludarabine,
cytarabine en daunorubicine (niet IT-chemotherapie).
Onderzoekers dienen IT cytarabine, methotrexaat en ofwel prednisolon of
hydrocortison toe. Doses worden gebaseerd op de leeftijd van de proefpersoon en
de standaardpraktijk in elk centrum.

Aanvullende IT-chemotherapie kan naar goeddunken van de onderzoeker worden
toegediend aan proefpersonen met de ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS)2
tijdens re-inductie. Voor de ziekte van CZS3 zal IT-chemotherapie worden
toegediend totdat het hersenvocht (CSF) vrij is van blasten, waarna 1 extra
dosis IT-chemotherapie zal worden toegediend

• Fludarabine: 30 mg/m2/dag IV-infuus toegediend gedurende 30 minuten op dag 1
tot en met 5.
Cytarabine: 2000 mg/m2/dag IV-infuus toegediend gedurende 3 uur op dag 1 tot en
met 5 (begint 4 uur na de start van fludarabine).
• Liposomaal daunorubicine: 60 mg/m2/dag IV-infuus toegediend gedurende 120
minuten op dag 1, 3 en 5 (toedienen na fludarabine).
• Quizartinib: oraal eenmaal daags beginnend op dag 6 en doorlopend tot en met
dag 28. Als quizartinib wordt onderbroken, worden gemiste doses niet ingehaald.
* Fase 1: dosis wordt in het onderzoekscentrum toegewezen.
* Fase 2: proefpersonen worden aan de RP2D behandeld.
• Profylactische drievoudige IT-chemotherapie wordt ook toegediend na
herinductiecyclus 1 dag 28, maar vóór de start van herinductiecyclus 2.
Onderzoekers dienen IT cytarabine, methotrexaat en ofwel prednisolon of
hydrocortison toe. Doses worden gebaseerd op de leeftijd van de proefpersoon en
de standaardpraktijk in elk centrum.
Er kan naar goeddunken van de onderzoeker extra IT-chemotherapie worden
toegediend bij proefpersonen met CNS2-ziekte tijdens de herinductie. Bij
CNS3-ziekte wordt IT-chemotherapie toegediend tot het CSF vrij is van blasten.
Vervolgens wordt 1 extra dosis IT-chemotherapie toegediend.
Er wordt een beenmergaspiraat afgenomen bij herstel van het bloedbeeld of op
dag 29 (±1 dag), afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Als het merg
hypoplastisch is of a

NA

A: Wisselwerking met andere geneesmiddelen of andere wisselwerkingen
Er zijn risico*s verbonden aan deelname aan een onderzoek. Eén risico is dat je
een geneesmiddel of een dosis van een geneesmiddel krijgt dat niet helpt om je
ziekte te behandelen, of je ziekte erger maakt. Een ander risico is dat de
geneesmiddelen bijwerkingen kunnen veroorzaken die mogelijk mild en terug te
draaien zijn, maar die ook ernstig, langdurig en levensbedreigend kunnen zijn.
Bijwerkingen kunnen zelfs overlijden veroorzaken. Je wordt goed gecontroleerd
op bijwerkingen. Bij onderzoeksmiddelen, zoals quizartinib, kunnen er
bijwerkingen zijn die we op dit moment nog niet kennen. Tijdens het onderzoek
wordt je verteld over nieuw ontdekte bijwerkingen of belangrijke bevindingen
die van invloed kunnen zijn op je gezondheid en je bereidheid om aan het
onderzoek mee te blijven doen. Mogelijk word je gevraagd om een nieuw
informatie- en toestemmingsformulier te lezen en ondertekenen waarin staat dat
je nieuwe informatie hebt gekregen over dit onderzoek.
Aangezien veel geneesmiddelen die gebruikt worden om leukemie te behandelen
snelgroeiende kankercellen langzamer maken of ervoor zorgen dat ze sterven,
kunnen ze ook snelgroeiende normale cellen langzamer maken of doodmaken. Dit
geldt ook voor de bloedcellen die helpen bij het vechten tegen infecties (witte
bloedcellen), de bloedcellen de ervoor zorgen dat bloed stolt (bloedplaatjes)
en de bloedcellen die zuurstof vervoeren (rode bloedcellen). Terwijl je meedoet
aan dit onderzoek zullen jouw aantallen bloedcellen goed in de gaten worden
gehouden. Mogelijk heb je een transfusie van bloed en/of bloedplaatjes nodig
als je bloedarmoede hebt (niet genoeg rode bloedcellen), een laag aantal
bloedplaatjes hebt, of als je bloedt.
Je moet het de onderzoeksarts of een onderzoeksmedewerker direct vertellen als
je bijwerkingen hebt. Let in het bijzonder op de volgende zaken:
• Koorts van 38,1°C of hoger. Dit kan een teken zijn van een infectie. Als je
een laag aantal witte bloedcellen hebt, kan een infectie met koorts ernstig,
levensbedreigend of fataal zijn. Mogelijk moet je geneesmiddelen gebruiken om
infecties te bestrijden en/of opgenomen worden in het ziekenhuis.
• Elke soort infectie.
• Vermoeidheid of kortademigheid. Dit kan een teken zijn van bloedarmoede. Als
bloedarmoede ernstig wordt, heb je mogelijk een transfusie van rode bloedcellen
nodig.
• Als je gemakkelijk blauwe plekken krijgt of gaat bloeden of wanneer het
bloeden niet stopt als je gewond raakt. Dit kan een teken zijn dat je te weinig
bloedplaatjes hebt. Een tekort aan bloedplaatjes kan ernstig of
levensbedreigend zijn. Mogelijk heb je een transfusie van bloedplaatjes nodig.
• Elke vorm van onregelmatige hartslag, hartkloppingen, flauwvallen of
black-outs. Dit kan een teken zijn dat de onderzoeksbehandeling en/of andere
geneesmiddelen invloed hebben op hoe je hart werkt.
• Elke vorm van uitslag of huidzweren. Deze kunnen ernstige complicaties met
zich meebrengen, dus de arts moet deze direct behandelen.
weer beter bent, de dosis quizartinib te verlagen, of permanent te stoppen met
de onderzoeksbehandelingen.
B: Bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel
Gedetailleerde informatie hierover is te vinden in bijlage D van die PIF
C: Anticonceptie, zwangerschap en borstvoeding
De geneesmiddelen die in dit onderzoek worden gebruikt kunnen van invloed zijn
op een ongeboren baby of een kind dat borstvoeding krijgt. Als je zwanger bent
of zwanger wordt, kan het onderzoeksmiddel aangeboren afwijkingen of het
overlijden van de ongeboren baby veroorzaken. Borstvoeding kan de baby
blootstellen aan het onderzoeksmiddel. Als je een zwangere vrouw bent,
borstvoeding geeft of van plan bent om de baby borstvoeding te geven, mag je
niet meedoen aan dit onderzoek.
Gedetailleerde informatie hierover is te vinden in bijlage D van die PIF.
D: Risico*s in verband met de evaluatieprocedures van dit onderzoek
Gedetailleerde informatie hierover is te vinden in bijlage D van die PIF