Een open label, multicenter , fase II-onderzoek met een enkele groep ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, werkzaamheid, farmacodynamiek en farmacokinetiek van imlifidase (IdeS) bij patiënten met guillain barrésyndroom (GBS) in vergelijking met gematchte controlepatiënten

Achtergrond en wetenschappelijke verantwoording voor het uitvoeren van dit
onderzoek
Guillain barrésyndroom is een acute, verlammende, inflammatoire aandoening van
het perifere zenuwstelsel die meestal wordt voorafgegaan door een infectie of
andere immuunstimulatie waardoor er een aberrante auto-immuunreactie ontstaat
die gericht is tegen de perifere zenuwen en hun wortels in het ruggenmerg. Het
is de meest voorkomende oorzaak van acute neuromusculaire zwakte in de westerse
wereld en kan op elke leeftijd voorkomen. GBS is een snel voortschrijdende
ziekte die vaak leidt tot ernstige verlamming van armen en benen. De meeste
patiënten met GBS hebben gevoelsstoornissen (tintelingen of gevoelloosheid of
ataxie) en pijn, en sommige patiënten hebben last van dubbelzien of
slikproblemen. GBS kan ook de ademhalingsspieren verlammen, wat tot opname op
de ICU-afdeling en mechanische beademing leidt. De oorzaak van GBS bestaat
vermoedelijk uit een inductie van autoantistoffen gericht tegen zenuwen,
veroorzaakt door infecties die vaak voorafgaan aan het ontstaan van de ziekte.
Na het ontstaan van de ziekte is de prognose van GBS patiënten zeer wisselend.
Ondanks de moderne zorg is de mortaliteit 3 5%. Twee derde van de patiënten
heeft ernstige symptomen waardoor zij niet in staat zijn zonder hulp te lopen,
en 20 30% moet gedurende weken tot maanden mechanisch beademd worden. Bij GBS
verergert de zwakte doorgaans snel en bij de meeste patiënten wordt het
dieptepunt binnen 4 weken bereikt, hoewel bij veel patiënten de maximale uitval
reeds binnen 2 weken wordt bereikt. Ook na herstel van de acute toestand is er
bij veel patiënten sprake van langdurige complicaties en 20% is niet in staat
om te lopen na 6 maanden.
Voor de behandeling van GBS worden zowel algemene medische zorg als
immunologische therapie aanbevolen. Ondersteunende maatregelen, waaronder
controle van de ademhalingsfunctie door frequente metingen van de vitale
capaciteit en andere klinische uitkomsten, zijn noodzakelijk om complicaties te
voorkomen of te behandelen. Intraveneuze immunoglobulinen (IVIg) en
plasma-uitwisseling (plasma exchange, PE) zijn de twee belangrijkste
behandelingsopties die erop gericht zijn de autoreactieve humorale
immuunrespons te verzwakken. Een beoordelingsonderzoek uitgevoerd in 2014 heeft
aangetoond dat IVIg en PE even doeltreffend zijn voor de behandeling van GBS,
en de frequentie van bijwerkingen was vergelijkbaar tussen beide behandelingen.
In tegenstelling tot vele andere neurologische aandoeningen die verband houden
met een autoimmuunreactie reageren patiënten met GBS niet op corticosteroïden.
Hoewel IVIg en PE doeltreffende behandelingen zijn voor GBS kennen veel
patiënten nog steeds een ernstig ziektebeloop met restverschijnselen, waaronder
zwakte, sensorische symptomen, vermoeidheid en pijn. Bovendien blijven veel
patiënten anderszins invalide of ernstig vermoeid. Drie tot 6 jaar na het
ontstaan van de ziekte heeft de restschade als gevolg van GBS nog steeds een
grote impact op de kwaliteit van leven en het vermogen om activiteiten uit te
voeren.
Daarnaast varieert de klinische respons op IVIg van patiënt tot patiënt.
Ongeveer 8 16% van de patiënten met GBS verslechtert na een standaardkuur met
IVIg therapie, ook na een initiële verbetering. Bijgevolg bestaat er een grote
medische behoefte aan een meer doeltreffende behandeling van patiënten met GBS,
vooral voor patiënten met een ernstig ziektebeloop en een slechte prognose.
Imlifidase is een immunoglobuline G-afbrekend enzym dat afkomstig is van
Streptococcus pyogenes en dat met uiterste specificiteit de vier humane IgG
subklassen splitst. Imlifidase splitst humaan IgG onder de zogenaamde 'hinge
region' (het gebied waar het IgG zich vertakt), waardoor er één F(ab*)2
fragment en één Fc-fragment ontstaat dat niet bindt aan Fc receptoren en het
complement niet activeert.
Naast de veiligheid en de verdraagbaarheid is dit onderzoek opgezet om de
werkzaamheid te bepalen van een intraveneuze dosis imlifidase bij proefpersonen
met GBS door hun uitkomsten te vergelijken met gematchte proefpersonen met GBS
uit de International GBS Outcome Study (IGOS). Ook de farmacokinetiek (PK) en
farmacodynamiek (PD) worden bepaald.
De hypothese is dat de vermindering van pathologische IgG antilichamen zich zou
kunnen vertalen in een stopzetting van de progressie, een sneller herstel en
minder ernstige ziekte in vergelijking met de standaardbehandeling.

De doelstellingen van dit onderzoek zijn:
• Het beoordelen van de veiligheid en de verdraagbaarheid van imlifidase in
combinatie met standaard IVIg therapie bij proefpersonen met GBS
• Het beoordelen van de farmacokinetiek van imlifidase
• Het beoordelen van het farmacodynamisch profiel van imlifidase
• Het beoordelen van de immunogeniciteit van imlifidase
• Het beoordelen van de werkzaamheid van imlifidase bij proefpersonen met GBS
• Het beoordelen van de levenskwaliteit na behandeling met imlifidase bij
proefpersonen met GBS
• Het beoordelen van het gebruik van middelen voor de gezondheidszorg na
behandeling met imlifidase bij proefpersonen met GBS
• Het beoordelen van de bijdrage van een dosis imlifidase aan de eindresultaten
met betrekking tot de ernst van de symptomen en de hersteltijd door een
vergelijking met een extern gematcht cohort GBS proefpersonen
• Het beoordelen van het effect van imlifidase op verkennende biomarkers

Dit is een open label, multicenter , fase II-onderzoek met een enkele groep ter
beoordeling van imlifidase in combinatie met IVIg standaardzorg bij
proefpersonen binnen 10 dagen na het ontstaan van GBS.
In het onderzoek worden ongeveer 30 proefpersonen met GBS opgenomen die in
aanmerking komen voor IVIg therapie op basis van de huidige praktijk (d.w.z.
GBS disability score > 3 op het moment van de screening voor deelname en binnen
10 dagen na het ontstaan van zwakte). Alle proefpersonen ontvangen imlifidase
(dag 1) voorafgaand aan de IVIg standaardtherapie.
De gegevens van elke proefpersoon die aan dit onderzoek deelneemt, zullen,
indien mogelijk, worden vergeleken met een gematchte controlegroep uit de IGOS
databank (International Guillain-Barré Syndrome Outcome Study,
ClinicalTrials.gov identificatienr.: NCT01582763). Indien een dergelijke
vergelijkende studie mogelijk is, zullen details betreffende de vergelijking
beschreven worden in een apart studie-protocol zonder interventie.

Er wordt een Safety Review Committee (SRC) opgericht ter beoordeling van de
gegevens in verband met de veiligheid en de verdraagbaarheid. Deze commissie
komt bijeen nadat de eerste proefpersoon bezoek 6 (dag 29) van het onderzoek
heeft voltooid en vervolgens nadat 3, 7 en 12 proefpersonen bezoek 6 (dag 29)
hebben voltooid. Een laatste SRC-vergadering vindt plaats aan het einde van het
onderzoek. Wanneer zich tijdens het onderzoek een belangrijk
veiligheidsprobleem stelt, wordt er zo snel mogelijk een SRC-vergadering
gepland. De SRC bestaat uit 3 onafhankelijke artsen. Als er zich een probleem
stelt dat bijkomende expertise vereist, worden er op ad-hocbasis ook interne en
externe deskundigen uitgenodigd om de vergaderingen bij te wonen. Er wordt een
werkprocedure voor de SRC opgesteld in een SRC-charter.

Imlifidase wordt verstrekt in de vorm van een gevriesdroogd poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie, 11 mg per injectieflacon. Na reconstitutie met steriel water voor injectie bevat het concentraat 10 mg/ml imlifidase. Het concentraat wordt toegevoegd aan 50 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor infusie en toegediend als een infusie in een dosis van 0,25 mg/kg. IVIg is momenteel de standaardbehandeling en wordt op 5 opeenvolgende dagen toegediend in een dosis van 0,4 g/kg, beginnend op dag 3 en ten minste 48 uur na toediening van imlifidase en binnen 14 dagen na het ontstaan van zwakte.

Onderzoeksmiddel
Imlifidase is een onderzoeksmiddel dat door de autoriteiten goedgekeurd is voor
gebruik in patiënten met een nier transplantatie, maar nog niet is goedgekeurd
voor deze ziekte.
Tot nu toe zijn in totaal meer dan 141 met imlifidase behandeld. Imlifidase is
al eerder getest in twee onderzoeken bij gezonde vrijwilligers en in acht
voltooide onderzoeken bij patiënten met verschillende ziekten.
In totaal kregen 5 patiënten mogelijke allergische reacties of reacties op het
infuus. Dit risico wordt verminderd als vóór de behandeling met imlifidase een
behandeling met een anti-allergiemiddel wordt gegeven.
Aangezien imlifidase alle IgGs verwijdert, is de kans op het ontstaan van
infecties groter. Om deze kans te verkleinen, krijgt de patiënt gedurende 14
dagen antibiotica toegediend.
Ook kan het verlaagde IgG leiden tot een tijdelijk lagere bescherming van een
vaccinatie, die tot 4 weken na behandeling met imlifidase kan aanhouden.
De risico's van imlifidase voor een embryo of foetus (ongeboren baby) in
ontwikkeling zijn niet bekend. Daarom kunnen zwangere vrouwen of vrouwen die
tijdens het onderzoek zwanger willen worden niet meedoen aan dit onderzoek. Aan
vrouwen die zwanger kunnen worden vragen we een zwangerschapstest te doen
voordat ze aan het onderzoek meedoen, om uit te sluiten dat zij zwanger zijn.
Er kunnen ook bijwerkingen of risico's verbonden zijn aan imlifidase die we
niet kunnen voorzien.

Anti-allergiemiddelen (methylprednisolon en antihistaminicum)
Voorafgaand aan het infuus met imlifidase krijgt de patiënt een lage dosis van
een anti-allergiemiddel. Methylprednisolon kan een tijdelijke verhoging van de
bloeddruk en hoofdpijn veroorzaken. Een antihistaminicum kan hoofdpijn of een
droge mond veroorzaken.

Antibiotica
De patiënt wordt gevraagd om bij de arts naar de eventuele bijwerkingen van
antibiotica te vragen, want die kunnen per antibioticum verschillen en zijn
afhankelijk van de soort antibioticum die wordt gebruikt op de plaats waar de
patiënt wordt behandeld.

IVIg - standaardzorg
Er is een zeer klein risico op anafylaxie (vernauwde keel) tijdens de infusie
met IVIg. Bijwerkingen kunnen zijn: hoofdpijn, spierpijn, lage bloeddruk,
misselijkheid en roodheid van het gelaat. Deze bijwerkingen kunnen gecorrigeerd
worden door de infusiesnelheid te verlagen. Andere bijwerkingen zijn
meningitis, huidreacties (met name eczeem), laag aantal witte bloedcellen en in
zeer zeldzame gevallen voorvallen als gevolg van een bloedprop, zoals een
beroerte of hartaanval.

Metingen
Bloedafnames kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven.
Alles bij elkaar nemen we minder dan 500 ml bloed bij de patiënt af. Deze
hoeveelheid geeft bij volwassenen geen problemen. Ter vergelijking: bij de
bloedbank wordt 500 ml bloed per keer afgenomen.