Verdere terbeschikkingstelling van momelotinib voor proefpersonen met primaire myelofibrose (PMF) of myelofibrose post-polycythemia vera of post-essentiële trombocytemie (Post-PV/ET MF)

Myeloproliferatieve neoplasma (MPN) wordt door de Wereldgezondheidsorganisatie
(WHO) geclassificeerd in zeven categorieën, die polycythaemia vera (PV),
essentiële trombocytemie (ET), primaire myelofibrose (PMF), chronische
myelogene leukemie (CML), chronische neutrofiele leukemie (CNL), chronische
eosinofiele leukemie en niet classificeerbare MPN omvatten {Arber 2016}.
Klonale hematopoïese is een gedeeld kenmerk van MPN's, waarbij CML wordt
gekenmerkt door de aanwezigheid van het Philadelphiachromosoom, het product van
een reciproke translocatie tussen de lange armen van chromosomen 9 en 22. Deze
translocatie resulteert in de vorming van het BCR-ABL1-oncogen, de moleculaire
pathogenese van CML {Quintas-Cardama 2009}. Vervolgens werd er een enkele
verworven puntmutatie in het Janus kinase-2 (JAK2)-gen van codon 617,
resulterend in de substitutie van valine voor fenylalanine (JAK2V617F),
geïdentificeerd bij patiënten met PV (~96%), ET (~50%) en myelofibrose (~50%)
{Baxter 2005, Hasselbalch 2012, James 2005, Kralovics 2005}. Positiviteit voor
de JAK2V617F-mutatie resulteert in constitutieve activering van de afwaartse
signaaltransducer en activator van transcriptie (STAT), cytokine
overgevoeligheid en vorming van erytropoëtine-onafhankelijke erytroïdekolonies
{Bogani 2013}.

Sinds de ontdekking van de JAK2V617F-mutatie bij patiënten met MPN, zijn er
extra mutaties geïdentificeerd, met inbegrip van signalering mutaties die de
trombopoëtinereceptor activeren (MPL). Somatische mutaties van CALR, het gen
dat codeert voor calreticuline, zijn ook geïdentificeerd bij patiënten met
wildtype JAK2, evenals mutaties in de epigenetische regulatoren van
DNA-methylatie en chromatinestructuur {Nangalia 2013}.

Myelofibrose wordt geassocieerd met een kenmerkend mergstromapatroon,
leuko-erytroblastose en verhoogde niveaus van inflammatoire cytokinen.
Patiënten kunnen anemie, leukopenie of leukocytose, trombocytopenie of
trombocytose, constitutionele symptomen en extramedullaire hematopoïese,
resulterend in hepatosplenomegalie, ervaren {Harrison 2012}. Bij een deel van
de patiënten kan de myelofibrose veranderen in acute leukemie {Abdel-Wahab
2010}. De behandelingen voor PMF en de fenotypisch vergelijkbare post-PV/ET MF,
zijn voornamelijk gericht op symptoomgerichte palliatie, met allogene
stamceltransplantatie die een mogelijke remedie voor geselecteerde patiënten
biedt {Patriarca 2008}.

Momelotinib (MMB) is een JAK1- en JAK2-remmer in de vorm van een klein
molecuul, met een goede selectiviteit ten opzichte van andere
JAK-familie-kinasen (JAK3, TYK2) en uitstekende selectiviteit ten opzichte van
andere tyrosine en serine/threonine kinasen. MMB remt ook de botmorfogene
eiwit-activine A-receptor, type 1 (ACRV1)-gemedieerde hepcidine-expressie die
erytropoëse stimuleert {Asshoff 2017}.

Het primaire doel van dit onderzoek is de verdere terbeschikkingstelling en
beoordeling van de veiligheid op lange termijn van momelotinib (MMB) in 4
cohorten proefpersonen die momenteel behandeling met MMB krijgen en die geen
ziekteprogressie hebben ervaren:

* Cohort 1: GS-US-352-0101-onderzoek, proefpersonen met primaire myelofibrose
(PMF) of myelofibrose post-polycythaemia vera of post-essentiële trombocytemie
(Post-PV/ET MF)
* Cohort 2: GS-US-352-1214-onderzoek, proefpersonen met PMF of post-PV/ET MF
* Cohort 3: GS-US-352-1154-onderzoek, proefpersonen met PMF of post-PV/ET MF
* Cohort 4: SRA-MMB-301-onderzoek, proefpersonen met PMF of post-PV/ET MF

De secundaire doelstelling is het beoordelen van de totale overleving (OS) en
leukemievrije overleving (LFS) bij alle proefpersonen.

Dit is een open-label onderzoek met verdere terbeschikkingstelling en
beoordeling van de langetermijnveiligheid en overleving voor proefpersonen met
PMF, post-PV MF of post-ET MF wiens ziekte geen progressie vertoonde en die
behandeling met MMB verdroegen tijdens deelname aan een eerder klinisch
onderzoek naar MMB. Proefpersonen in alle cohorten die behandeling met MMB
voortzetten, zullen de MMB-tabletten van het vorige onderzoek stopzetten en in
dit onderzoek starten met MMB-tabletten met dezelfde dosis als diegene die ze
in het vorige onderzoek ontvingen.

Na de laatste dosis onderzoeksmiddel zal de opvolging voor de beoordeling van
overleving en de transformatie van de leukemie elke 12 weken plaatsvinden voor
alle proefpersonen tot ongeveer 7 jaar na de eerste dosis in een eerdere studie
of tot het einde van de studie, tenzij de proefpersoon overlijdt, zijn/haar
toestemming intrekt of niet meer bereikbaar is voor opvolging.

Bijkomende proefpersonen die de behandeling in onderzoek SRA-MMB-301 hebben
stopgezet, kunnen deelnemen aan alleen de opvolging voor de beoordeling van
overleving.

MMB-tabletten van 100 mg, 150 mg of 200 mg die eenmaal daags oraal zelf ingenomen worden

VAAK VOORKOMENDE BIJWERKINGEN MOMELOTINIB
Momelotinib is een experimenteel geneesmiddel dat wordt bestudeerd bij mensen
met myelofibrose.
Het innemen van MMB houdt risico's in.
De onderstaande informatie is gebaseerd op de gemelde bijwerkingen van
momelotinib die optraden bij ten minste 5 van de 100 mensen tijdens de eerste
24 weken van drie gerandomiseerde onderzoeken waarbij ongeveer 450 mensen met
myelofibrose betrokken waren.

Bijwerkingen en frequentie bij 448 patiënten:
* Infecties (alle soorten infecties; inclusief COVID-19) (40%)
* Diarree (23%)
* Laag aantal bloedplaatjes (21%)
* Misselijkheid (17%)
* Laag aantal rode bloedcellen (14%)
* Hoofdpijn (13%)
* Duizeligheid (13%)
* Vermoeidheid (moeheid) (12%)
* Buikpijn (11%)
* Zwakte (11%)
* Constipatie (10%)
* Hoest (10%)
* Zenuwschade (gevoelloosheid, tintelingen, pijn, zwakte) (9%)
* Koorts (9%)
* Kortademigheid (9%)
* Jeukende huid (9%)
* Braken (8%)
* Gewrichtspijn (8%)
* Gewichtsverlies (7%)
* Gezwollen arm of been (7%)
* Prikkelend of brandend gevoel (7%)
* Laag aantal witte bloedcellen (6%)
* Lage bloeddruk (6%)
* Blauwe plekken (6%)
* Verminderde eetlust (6%)
* Verhoogd urinezuurgehalte in het bloed (6%)
* Verhoogd creatininegehalte in het bloed (6%)
* Pijn in de handen of voeten (5%)
* Bloedneus (5%)
* Hoge bloeddruk (5%)
* Sommige proefpersonen meldden een gevoel van duizeligheid of een licht gevoel
in het hoofd, blozen (rood worden van het gezicht), lage bloeddruk,
misselijkheid of hoofdpijn bij inname van de allereerste dosis momelotinib
(6,5% van de proefpersonen ondervond deze bijwerking in één gerandomiseerd
onderzoek). Dit kan optreden tot 3 uur na de inname van de allereerste dosis
onderzoeksgeneesmiddel, en verdwijnt bij de meeste proefpersonen omstreeks de
tweede dag.
* Momelotinib kan de kans op het oplopen van COVID-19 vergroten. Twee van de
patiënten die COVID-19 hadden opgelopen en overleden, namen deel aan dit
onderzoek met verlengde behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel en zes van
de patiënten die COVID-19 hadden opgelopen en overleden, namen deel aan een
ander onderzoek met momelotinib dat nog loopt. Deze patiënten liepen COVID-19
op voordat er vaccins voor COVID-19 beschikbaar waren. Het is belangrijk dat
patiënten zich houden aan het advies van hun arts met betrekking tot vaccinatie
en behandeling voor COVID-19.


Als patiënten eender welke van de volgende aandoeningen ervaren (die zijn
opgetreden bij proefpersonen in eerdere onderzoeken met momelotinib met de
hieronder vermelde frequentie), dan moeten zij onmiddellijk contact opnemen met
de onderzoeksarts.
* Hoge bloeddruk (9%)
* Hartfalen (d.w.z. de hartkamers kunnen niet voldoende bloed door het lichaam
pompen) (<2%). Symptomen die de patiënten mogelijk ervaren als dit gebeurt,
zijn: kortademigheid, zwellen van hun benen, zich moe of zwak voelen, het
gevoel hebben dat hun hart snel slaat, piepende ademhaling, en/of hoesten met
wit of roze bloederig slijm.
* Geelzucht (geel worden van de huid en ogen) of als de patiënt een virale
hepatitisinfectie oploopt. Bij proefpersonen die ooit een infectie met het
hepatitis B-virus gehad hebben, bestaat het risico dat het virus weer de kop
kan opsteken tijdens de behandeling met geneesmiddelen die het immuunsysteem
aantasten, zoals momelotinib. Dit kan leverfalen of zelfs overlijden tot gevolg
hebben.
* Pleurale effusie (opstapelen van vocht tussen de weefsellagen die longen en
borstholte bekleden) (<1%). Symptomen die de patiënten mogelijk ervaren als dit
gebeurt, zijn: pijn op de borst, droge hoest, koorts, ademhalingsmoeilijkheden
wanneer zij liggen, kortademigheid, en/of moeite om diep adem te halen.
* Onbeholpen, ongecoördineerd stappen, dubbel zicht en/of verwarring.

Mogelijkheid van interactie met andere medicatie:
Momelotinib kan invloed hebben op de reactie van uw lichaam op andere
geneesmiddelen. In het bijzonder kan momelotinib het vermogen blokkeren van een
eiwit dat BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) genoemd wordt om sommige
andere geneesmiddelen in en uit cellen te transporteren.

Andere geneesmiddelen kunnen invloed hebben op de reactie van het lichaam van
de patiënt op momelotinib. In het bijzonder kunnen geneesmiddelen die
CYP3A-inductoren genoemd worden het bloedniveau van momelotinib verlagen, wat
het mogelijke voordeel ervan voor de patiënt kan verminderen.

De onderzoeksarts zal de patiënt informeren over eventuele medicijnen die
hij/zij niet mag gebruiken terwijl hij/zij het onderzoeksgeneesmiddel neemt.

ONBEKENDE/ONVERWACHTE RISICO*S EN ONGEMAKKEN
Er zijn bijwerkingen van deze onderzoeksgeneesmiddelen die niet bekend zijn of
zich zelden voordoen. De patiënten worden geïnformeerd over nieuwe informatie
die hun van mening zou kunnen doen veranderen over hun verdere deelname aan dit
onderzoek.

Net als bij elk nieuw geneesmiddel moet men extra waakzaam zijn voor
bijwerkingen die niet altijd voor de hand liggen.
Als patiënten bijwerkingen of ongebruikelijke symptomen ervaren, moeten zij de
onderzoeksarts zo snel mogelijk op de hoogte brengen via het telefoonnummer in
de ICF.

ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING
Vrouwelijke deelnemers:

Omdat de effecten van momelotinib op een ongeboren baby of een zuigeling niet
bekend zijn, worden vrouwen die zwanger zijn of een kind borstvoeding geven
niet voor behandeling met momelotinib in dit onderzoek toegelaten. Informatie
uit dieronderzoek suggereert dat momelotinib ingenomen aan dosissen die leiden
tot gelijkaardige of hogere blootstelling dan de in dit onderzoek gebruikte
dosis kunnen leiden tot overlijden van de foetus (ongeboren baby) of verminderd
lichaamsgewicht, of mogelijk overlijden van de baby door blootstelling aan
momelotinib via de moedermelk. De vrouwelijke patiënt mag geen borstvoeding
geven aan een baby terwijl zij de onderzoeksbehandeling neemt en voor 30 dagen
na de laatste dosis onderzoeksmiddel, omwille van het risico dat de baby wordt
blootgesteld aan momelotinib dat via haar lichaam in de moedermelk terechtkomt.

Als de vrouwelijke patiënt zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is
geworden terwijl zij het onderzoeksgeneesmiddel neemt of binnen 30 dagen na de
laatste dosis onderzoeksmiddel, moet zij stoppen met het innemen van de
onderzoeksgeneesmiddelen en de onderzoeksarts onmiddellijk op de hoogte
stellen. Zij zal daarop uit het onderzoek worden verwijderd. De onderzoeksarts
zal verzoeken om de zwangerschap te volgen en zal de zwangerschap aan de
sponsor van het onderzoek melden.

Daarnaast is het belangrijk om zwangerschap te vermijden terwijl de patiënt het
onderzoeksgeneesmiddel neemt. Voor dit onderzoek wordt een vrouw beschouwd als
vruchtbaar, tenzij ze voldoet aan bepaalde criteria die door de onderzoeksarts
gecontroleerd zullen worden. Als de patiënt een seksueel actieve vruchtbare
vrouw is, moet zij tijdens het gehele onderzoek een zeer effectief
voorbehoedsmiddel gebruiken vanaf het screeningbezoek, terwijl zij het
onderzoeksgeneesmiddel neemt en nog tot minstens 30 dagen na de laatste dosis
onderzoeksmiddel.

Zeer effectieve anticonceptiemiddelen voor dit onderzoek omvatten:
Volledige onthouding van geslachtsgemeenschap die tot zwangerschap kan leiden.
Onthouding is alleen een aanvaardbare anticonceptiemethode als dit in
overeenstemming is met de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de
proefpersoon;
OF
* Spiraaltjes (IUD), met een faalpercentage van < 1% per jaar
* Sterilisatie van de eileiders
* Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS) met een faalpercentage van < 1%
per jaar
* Vasectomie bij de mannelijke partner (op voorwaarde dat de partner de enige
seksuele partner is en dat de ingreep 3 maanden na de procedure als chirurgisch
succesvol is bevestigd)
* Eén barrièremethode [pessarium met zaaddodend middel of baarmoederhalskapje
met zaaddodend middel of mannencondoom (met of zonder zaaddodend middel)]
gecombineerd met één hormonale methode [orale anticonceptiepil (oestrogeen en
progesteron of alleen progesteron) of transdermale anticonceptiepleister of
injecteerbaar progesteron of implantaten van levonorgestrel of vaginale
anticonceptiering]
* Vrouwelijke proefpersonen moeten zich ook onthouden van donatie van eicellen
en in-vitro fertilisatie tijdens de behandeling en tot minstens 30 dagen na het
einde van de laatste dosis momelotinib.

Er kunnen zich andere, nog niet bekende bijwerkingen voordoen bij de
vrouwelijke patiënt, haar embryo of foetus (ongeboren kind) als de patiënt
zwanger wordt tijdens haar deelname aan het onderzoek of nadat zij het
onderzoek heeft voltooid.

Informatie uit dieronderzoek suggereert dat momelotinib in doseringen die
leiden tot bloedniveaus van ongeveer 40 maal hoger dan de aanbevolen menselijke
doseringen leidt tot verminderde vrouwelijke vruchtbaarheid.

Mannelijke deelnemers:

Mannelijke deelnemers moeten deze informatie met hun partner delen als dat
wenselijk is.

De effecten van momelotinib op de zich ontwikkelende foetus (ongeboren baby)
bij mensen is niet gekend. Het is erg belangrijk dat de patiënt anderen niet
zwanger maakt en dat hij geen sperma doneert terwijl hij het
onderzoeksgeneesmiddel neemt en tot ten minste 90 dagen na zijn laatste dosis
onderzoeksmiddel. Het niet hebben van seks is de enige zekere manier om
zwangerschap te voorkomen.

Als de patiënt een man is die ervoor kiest seks te hebben met een vruchtbare
vrouwelijke partner, moet hij tijdens de behandeling en tot 90 dagen na
stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel condooms gebruiken. Bijkomende
aanbevelingen voor anticonceptie, inclusief die hierboven beschreven staan,
moeten ook overwogen worden als de vrouwelijke partner niet zwanger is. De
patiënt moet met de onderzoeksarts overleggen om tijdens dit onderzoek de beste
anticonceptiemethode voor hem en zijn vrouwelijke partner te gebruiken.

Als de vrouwelijke partner van de mannelijke patiënt zwanger wordt terwijl hij
het onderzoeksgeneesmiddel neemt en tot 90 dagen daarna, kan het
onderzoeksgeneesmiddel schadelijk zijn voor een ongeboren baby. Als de
mannelijke patiënt een vrouwelijke partner heeft die zwanger wordt of denkt dat
ze zwanger is geworden tijdens het onderzoek en 90 dagen na de laatste dosis
onderzoeksmiddel, moet de mannelijke patiënt onmiddellijk de onderzoeksarts
inlichten. Aangezien het risico voor zijn partner en de ongeboren baby niet
gekend zijn, wordt aanbevolen dat de vrouwelijke partner gepaste prenatale zorg
krijgt. Als de mannelijke patiënt ermee instemt, wordt zijn vrouwelijke partner
gevraagd om een toestemmingsformulier te ondertekenen om openbaarmaking van
medische informatie in verband met de zwangerschap toe te staan. De
onderzoeksarts van de mannelijke patiënt moet mogelijk details over dit
onderzoek en zijn deelname aan de vrouwelijke partner bekend maken. De sponsor
van het onderzoek en de onderzoeksarts zullen niet verantwoordelijk zijn voor
de kosten in verband met de zwangerschap, de bevalling of de zorg voor het kind.

Informatie uit dieronderzoek suggereert ook dat momelotinib in doseringen die
leiden tot bloedniveaus van ongeveer 50 maal hoger dan de aanbevolen menselijke
dosis leidt tot verminderde mannelijke vruchtbaarheid, een verminderde
hoeveelheid zaadcellen en verminderde beweging van de zaadcellen.

MOGELIJKE VOORDELEN EN NADELEN
Er is geen garantie dat de patiënt persoonlijk voordeel zal behalen uit
deelname aan dit onderzoek. Er wordt niet verwacht van de
onderzoeksgeneesmiddelen dat ze de myelofibrose van de patiënt zullen genezen.
Een klinisch-wetenschappelijk onderzoek zoals dit biedt echter een manier aan
artsen om momelotinib langer aan proefpersonen te kunnen geven die geen
verslechtering van hun ziekte hebben ervaren terwijl ze behandeling met
momelotinib kregen.